INFECTIONS A BACILLES GRAM NEGATIFS DIFFICILES TRAITER - PowerPoint PPT Presentation

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INFECTIONS A BACILLES GRAM NEGATIFS DIFFICILES TRAITER

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COMMENT ADMINISTRER UN AMINOSIDE ? ONCE A DAY Bact ricidie conc-d pendante m me sur ... Comment administrer les autres. -lactamines ? Imip n me: Bact ricidie ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: INFECTIONS A BACILLES GRAM NEGATIFS DIFFICILES TRAITER


1
INFECTIONS A BACILLES GRAM NEGATIFS DIFFICILES à
TRAITER
  • Catherine Paugam-Burtz
  • Service danesthésie-réanimation-SMUR
  • Hôpital Beaujon

2
(No Transcript)
3
(No Transcript)
4
Infections à Pseudomonas aeruginosa
5
dont 15 I/R à la ceftazidime
6
(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
11
Facteurs de risque de résistance
12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
ATB antérieure comme facteur de risque de
résistance
  • PAVM à P.aeruginosa R (34) ou S (101) à
    pipérilline

Trouillet, CID 2002
15
Relation consommation ATB et Résistance chez P.
aeruginosa
  • Etude multicentrique sur 47 hôpitaux français
  • Facteurs associés à la R consommation de
    ceftazidime, levo et ciprofloxacine, genta et
    macrolides

Rogues, Infect Control Hosp Epidemiol 2007
16
Relation consommation carbapénème et Résistance
chez P. aeruginosa
  • Etude dans 22 hôpitaux universitaires américains

Pakyz, Antimicrob Agents Chemother 2009
17
  • Tous les antibiotiques ont un impact négatif sur
    la résistance du Pa
  • Rôle spécifique de lIMP?
  • Rôle spécifique des FQ

18
Mécanismes de Résistance aux b-lactamines chez
Pseudomonas aeruginosa
19
Résistance et sensibilité naturelles de P.
aeruginosa
  • Résistance
  • Aminopénicillines ac clavulanique
  • C1G, C2G
  • certaines C3G (céfotaxime, ceftriaxone)
  • Sensibilité naturelle
  • carboxypénicillines (ticarcilline)
  • uréidopénicillines (pipéracilline)
  • certaines céphalosporines (ceftazidime,
    cefsulodine, céfépime, cefpirome)
  • monobactames (aztréonam)
  • carbapénèmes (imipénème)

20
Céphalosporinase
  • Chromosomique
  • Inductible
  • Dont lexpression peut être déréprimée
  • Résistance à lacide clavulanique

21
Résistance acquise mécanismes enzymatiques
  • Hyperproduction de céphalosporinases
  • Pénicillinases dites transférables
  • ß-lactamases à spectre élargi inhibées par
    lacide clavulanique
  • Carbapénèmases

22
Résistance acquise mécanismes de nature non
enzymatique
  • Déficit en porine D2 résistance isolée à
    limipénème
  • 10-15 des souches

23
Pénicillinases transférables de spectre restreint
  • Carbénicillinases (PSE), oxacillinases (OXA), TEM
  • résistance à ticarcilline,
    pipéracilline, cefsulodine
  • incontamment sensible céfépime,
    cefpirome, aztréonam sensible
    ceftazidime et imipénème
  • 11 de souches de P. aeruginosa (dont 90
    PSE-1).
  • Efficacité variable/faible des inhibiteurs
    vis-à-vis des oxacillinases et de PSE-1

24
Les b-lactamases dites à spectre étendu inhibées
par lacide clavulanique (BLSE)
  • Dérivées de TEM, SHV mais aussi PER-1,VEB-1,
    GES-1/-2
  • Résistance chez P. aeruginosa à toutes les
    b-lactamines sauf à l imipénème (et encore..)
  • Prévalence faible sauf chez certains patients
    notamment ceux venant de Turquie (PER-1 11 )
    ou dAsie du Sud (Thaïlande, VEB-1 50 )
  • Détection microbiologique parfois difficile

25
Les carbapénèmases
  • Enzymes chromosomiques ou plasmidiques (IMP et
    VIM)
  • 1ère description Japon 1990. 1,7 de souches de
    P. aeruginosa, enquête nationale Japon 1997
  • Résistance à toutes les b-lactamines sauf à
    l aztréonam

26
Résistance acquise mécanismes de nature non
enzymatique
  • Efflux actif MexA-MexB-OprM
  • - résistance ou sensibilité
    ticarcilline, aztréonam
  • - sensibilité à la pipéracilline et
    ceftazidime.
  • . MexC- MexD- OprJ sensibilité au
    cefpirome et céfépime.
  • . MexE-MexF- OprN résistance à l imipénème
    associée
  • Fréquence 15 - 20 des souches
  • Association fréquente résistance aux
    fluoroquinolones

27
Imperméabilité... et systèmes d efflux une
quinzaine chez P. aeruginosa
Membrane externe
Membrane cytoplasmique
28
Phénotypes de résistance aux b-lactamines et
mécanismes de résistance
29
Stratégie thérapeutique
30
QUELLES MOLECULES?
  • BETA-LACTAMINES ANTI-PYOCYANIQUE
  • carboxy (ticarcilline), ureidopénicillines(pipéra
    cilline)
  • inhibiteur de bêta-lactamase (ac clav ou
    tazobactam)
  • céphalosporines ceftazidime, céfépime
  • carbapénèmes imipénème, méropénème (doripénème)
  • monobactame aztréonam
  • 9 choix possibles ..

31
QUELLES MOLECULES ?
  • AMINOSIDES
  • tobramycine, amikacine, gentamycine
  • FLUOROQUINOLONE
  • ciprofloxacine
  • AUTRES
  • polymyxine, fosfomycine, rifampicine

32
QUELLE STRATEGIE PROBABILISTE?
  • Une antibiothérapie précoce adaptée diminue la
    mortalité
  • Effet inoculum (105 à 108 ufc/ml),
  • Risque de sélection mutants R sur inoculum lourd
    (20 Pyo et péni à large spectre ou C3G)
  • FORTE BACTERICIDIE INITIALE POUR DIMINUER
    LINOCULUM BACTERIEN

33
Type de traitement ATB
  • Etude rétrospective de 115 patients avec une
    bactériémie à P. aeruginosa

ATB inadaptée
Monothérapie adaptée
Association adaptée
Chamot, AAC 2003
34
Type de traitement ATB
  • Etude rétrospective de 305 patients avec une
    bactériémie à P.aeruginosa


Micek, AAC 2005
35
Pneumopathies à P. aeruginosa
  • Etude rétrospective de 183 patients avec une
    pneumopathie nosocomiale à P.aeruginosa

(Ganacho-Montero, Crit Care Med 2007)
36
Bactériémies et impact bithérapie
Safdar, Lancet Infect Dis 2004
37
QUELLE STRATEGIE PROBABILISTE?
  • Bithérapie bactéricide
  • avec ATB Conc dép Temps Dép
  • risque de sélection mutants R
  • 10-7 x 10-7 10-14 Pyo résistant imipénème ET
    ciprofloxacine CIIIG aminoside diminution /3
    risque mutants CIIIG (théorique)
  • restaure l activité de la ßlactamine Temps-dép
    associée à l ATB Conc dép

38
QUELLE BITHERAPIE PROBABILISTE ?
  • Aminoside ou ciprofloxacine ßlactamine ?
  • Aminoside ßlactamine
  • car bactéricidie rapide Conc dép et absence de
    recroissance secondaire et moindre risque de
    résistance à l aminoside quà la ciprofloxacine
    (50 S)
  • Quel aminoside ?
  • tobramycine le actif, R amikacine tobra (60
    S), SPECTRE amikacine
  • Quelle ßlactamine ? facteurs de risque  locaux 
    de R aux différentes ßlactamines?

39
QUELLE BETA-LACTAMINE EN TRAITEMENT PROBABILISTE?
  • Histoire épidémiologique  récente et facteurs
    de risque de R aux différentes ßlactamines
  • La  BASE  de sensibilité en Réa
  • Ticarcilline ac clav 40 céfépime 50,
    aztréonam 50
  • Pipéracilline 60
  • Pipéracilline tazobactam ceftazidime
    imipénème 70
  • MéropénèmeDoripénème80

40
Sensibilité souches IMP REtude MYSTIC
3859 souches résistantes imipénème
Sensibilité au méropénème
Turner, DMID 2006
41
QUEL(S) TRAITEMENT(S) POUR P. AERUGINOSA ?
  • TRAITEMENT PROBABILISTE
  • a- Avec Risque de Souche Sauvage
  • - Ceftazidime
  • - Piperacilline Tazobactam
  • - Imipénème, méropénème
  • Amikacine / Tobramycine / Ciprofloxacine
  • b- Avec Risque de Pase / Case hyperproduite
  • - Imipénème / Méropénème
  • Amikacine / Tobramycine / Ciprofloxacine

42
PK - PD en Réanimation
SIRS, dysfonction du tube digestif Ventilation
mécanique, insuffisance rénale Dysfonction
hépatique Interactions médicamenteuses Induction
enzymatique Fixation protéique

43
PK - PD en Réanimation
Variabilité et risque de sous dosage

Vd augmenté
C
max
diminuée
(x 2 à 4)

Demi-vie
(x 2 à 3)
C résiduelle augmentée
44
Paramètres PK/PD pour P.aeruginosa
concentrations
Cmax/CMI gt 10 ASC 24h/CMI gt 250 temps de contact
à CgtCMI T (24h) gtCMI gt 100
C max
ASC
CMI
Cmin
temps
T gt CMI (h)
45
COMMENT ADMINISTRER UN AMINOSIDE ? ONCE A DAY
  • Bactéricidie conc-dépendante même sur Pyo en
    croissance lente, pic/CMI 8 à 10
  • Phénomène de R adaptative (effet 1ère dose)
    réduction réversible de la vitesse de
    bactéricidie et de l EPA
  • Risque mutants R pic/CMI 8 à 10 DOSE
    FORTE 6 à 7 mg/kg tobra (pic 20 à 30) 25 mg/kg
    amik (pic 60/80 mg/l)
  • Effet post-antibiotique (t entre C ser lt CMI et
    recroissance bactérienne) 2 à 4h in vitro, x2 à
    10 in vivo
  • moins de toxicité rénale/auditive, meilleure
    efficacité
  • DOSE UNIQUE FORTE

46
COMMENT ADMINISTRER LA CIPROFLOXACINE?
  • Bactéricidie concentration-dépendante, EPA modéré
  • Objectifs Pk/Pd AUC/CMI 250 et pic/CMI 10
  • Avec la posologie maximale de 400 mg toutes les
    8h IV, il faut que la CMI du P.aeruginosa que
    l on traite 0,25 mg/l (CMI 50 0,25 / CMI
    90 2 mg/l).
  • ASSOCIATION INDISPENSABLE

47
Objectifs PK/PD pour une ß-lactamine?
  • Infections communautaires banales (CMI basses,
    pas de neutropénie)
  • 50 à 60 du temps ou la Concentration circulante
    ATB gt CMI
  • Infections sévères à P.aeruginosa (CMI élevées,
    inoculum fort, biofilm, variabilité PK/PD..)
  • 100 du temps pendant lequel la Concentration ATB
    circulant est gt 5 fois la CMI

48
Ceftazidime mode administration
  • Dose de charge de 2 g IVL toujours état
    déquilibre et saturation rapide du compartiment
    tissulaire
  • Equivalence clinique et PK/PD entre bolus de 2g
    toutes les 8h vs 3g en perfusion continue avec
    des concentrations résiduelles de 25 à 30mg/l

Benko, AAC 1996
49
PK/PD
  • 76 patients traités par cefepime ou ceftazidime
    (2gx3) pour infections sévères (26 P.aeruginosa
    CMI2)

79 succès
82 succès
33 succès
33 succès
McKinnon, Int J Antimicrob Agents 2008
50
Comment administrer les autres ß-lactamines ?
  • Imipénème Bactéricidie temps (conc) dépendante
    avec EPA (2h), peu deffet inoculum 1g toutes
    les 8h
  • Méropénème Bactéricidie temps (conc) dépendante
    avec EPA (2h), peu deffet inoculum 1à 2 g
    toutes les 8h ou au PSE
  • Pipéracilline-tazobactam Bactéricidie
    temps-dépendante, effet inoculum, pas d EPA 4g
    toutes les 6h minimum
  • Céfépime Bactéricidie temps (conc) dépendante,
    EPA, peu effet inoculum 2g toutes les 8h


51
QUEL(S) TRAITEMENT(S) POUR P. AERUGINOSA ?
  • INFECTION DOCUMENTE J3/5  désescalade 
  • a- Souche Sauvage ou Perte Porine D2
  • - Pipéracilline (ticar) (ciprofloxacine)
  • b- Souche Pase
  • PSE - Ticarcilline acide clavulanique
  • - Piperacillinetazobactam
  • OXA - Ceftazidime ou aztréonam

52
QUEL(S) TRAITEMENT(S) POUR P. AERUGINOSA ?
  • c- Souche Case Hyperproduite
  • - Imipénème / Méropénème
  • Tobramycine/Amikacine/Ciprofloxacine
  •  d- Souche  multi-R
  • - Méropénème
  • - Ceftazidime (IV continue ) amikacine
    Fosfomycine / Rifampicine,
  • - Colistine IV / aérosol ultrasonique
    amikacine...

53
Et la Colimycine IV?
  • 60 cas d infections nosocomiales
  • 21 P. aeruginosa, 39 A. Baumannii avec des
    souches résistantes à tous les ATB (?lact.,
    aminosides, FQ)
  • pneumopathies 33 , inf. urinaires 20 ,
    bactériémies 15
  • Colistine IV 2.5 à 5 mg/kg/j en 2-3 inj. pendant
    en moyenne 12.5 j
  • Evolution favorable 58
  • moins bonne pour pneumopathies (25 )
  • altération fonction rénale chez 27 des patients
    avec fonction rénale initiale normale et chez 58
    des patients avec IR

Levin, CID 1999
54
Et la Colimycine en aérosol?
  • 21 patients traités (A. baumanii, P. aeruginosa)
  • 57,1 de succès
  • 10 morts (46,7) mais 7 liées aux maladies sous
    jacentes (pneumopathie guérie)
  • 19 patients en échec de colimycine IV
  • 84 de pneumopathies à P. aeruginosa
  • Durée moyenne de traitement 14 jours
  • 52 de guérison et 42 damélioration

Kwa, CID 2005
Pereira, DMID 2007
55
QUELLE DUREE DE LA BITHERAPIE INITIALE?
  • Quand linoculum devient lt 105 ufc/ml, le risque
    de sélection de mutants R est écarté et la
    ß-lactamine est devenue pleinement active.
  • Quand lantibiogramme est récupéré et que
    lantibiothérapie est adaptée
  • En pratique, arrêt de laminoside après 1 ou 2
    injections (Résiduel ). Ciprofloxacine?

56
QUELLE DUREE DE TRAITEMENT ?
Etude prospective randomisée 8j vs 15j
pneumopathies nosocomiales avec un traitement ATB
initial adapté incluant 401 patients
Chastre, JAMA 2003
57
Acinetobacter baumannii
58
Sensibilité à la dessiccation de différentes
bactéries
Jawad et al. J Clin Microbiol 1996342881
59
Résistance et sensibilité naturelles de
Acinetobacter
  • Résistance
  • Aminopénicillines
  • Céfalotine
  • Tétracyclines
  • Chloramphenicol
  • Sensibilité naturelle
  • Carboxypénicillines (ticarcilline)
  • Uréidopénicillines (pipéracilline)
  • Certaines céphalosporines (ceftazidime,
    céfépime,..)
  • Carbapénèmes (imipenem)
  • Aminosides
  • Fluoroquinolones

60
Mécanismes de résistances
  • Fréquence
  • Production de Beta lactamase
  • Efflux
  • Diminution de perméabilité
  • Mutation cibles (FQ)
  • Inactivation enzymatique (AA)

61
(No Transcript)
62
Evolution de la sensibilité Enquête MYSTIC
100
80
Imipenem Europe du Nord
60
Meropenem Europe du Nord
40
CMI 4
20
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
63
(No Transcript)
64
(No Transcript)
65
Traitement
  • Carbapenems
  • Résistance croisée, mécanismes variés
  • IMPgt Meropenem pour AB ou le contraire
  • Inhibiteurs des pénicillases
  • Sulbactam activité intrinsèque

66
(No Transcript)
67
Traitement
  • Aminoglycosides
  • Amika, tobra
  • Tigecycline
  • Famille des tétracyclines, première
    glycylcycline,
  • Bactériostatique
  • Acquisition de résistances pdt TT (efflux)
  • Concentration tissulaire?

68
Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial
(TTEST) in vitro activity of the glycylcycline,
tigecycline, against gram-negative and
gram-positive organisms collected in the United
States in 2005, 2006, and 2007.
  • Sensibilité dAcinetobacter baumannii -10 sur
    3 ans
  • BGN résistants Taux de résistance stable sur 3
    ans
  • 8.9 (337/3787) Klebsiella pneumoniae BLSE
  • 2.1 (17/801) Klebsiella oxytoca BLSE
  • 2.3 (111/4861) Escherichia coli BLSE

69
Revue systématique du traitement enterobactéries
multiR (microbio et clinique)J
  • 26 études microbio et 10 cliniques
  • Sensibilité (données microbio)
  • 99 of 1936 souches Escherichia coli dont 1636
    BLSE using the US Food and Drug Administration
    (FDA) breakpoint (MIC lt or 2 mg/L). ou (EUCAST)
    breakpoint (lt or 1 mg/L).
  • 72.3 souches Klebsiella spp for 1504 isolates by
    the EUCAST criteria
  • 72.3 for 1284 ESBL-producing isolates, by the
    FDA and EUCAST criteria, respectively.
  • Sensibilité 576 MDR Enterobacter spp. moderée.
  • Essais cliniques
  • Succès clinique 69.7 des 33 patients traités
    par tigecylcine
  • Infections par entérobactéries IMP-R, BLSE ou MR

Antimicrob Chemother. 2008 Nov62(5)895-904.
70
A Phase 3, open-label, non-comparative study of
tigecycline in the treatment of patients with
selected serious infections due to resistant
Gram-negative organisms Enterobacter species,
Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae
  • Evaluation activité microbiologique of
    tigecycline open-label, Phase 3, non-comparative,
    multicentrique,
  • Infections
  • Infection abdominales compliquées
  • Peaux et tissus mous)
  • PAC, HAP dont VAP
  • Bacteriémie, including catheter-related
    bacteraemia.
  • Souches  BGN résistants dont BLSE, ou échec dun
    premier traitement ou pas de traitement habituel
    possible (allergie or intolerance)

Vasilev K, J Antimicrob Chemother. 2008 Sep62
Suppl 1i29-40.
71
A Phase 3, open-label, non-comparative study of
tigecycline in the treatment of patients with
selected serious infections due to resistant
Gram-negative organisms including Enterobacter
species, Acinetobacter baumannii and Klebsiella
pneumoniae
  • Patients évaluables microbiologiquement
  • Succès clinique 72.2 95 confidence interval
    (CI) 54.8-85.8,
  • Succès microbio 66.7 (95 CI 13.7-78.8).
  • Acinetobacter baumannii (47), Escherichia coli
    (25), Klebsiella pneumoniae (16.7) and
    Enterobacter spp. (11.0) cSSSI (67).
  • Effets secondaires nausées (29.5), diarrhée
    (16) vomissements (16).

Vasilev K, J Antimicrob Chemother. 2008 Sep62
Suppl 1i29-40.
72
Traitement
  • Polymyxine Colimycine
  • bactéricide
  • Taux de succès de 57 à 77
  • Moins bon dans VAP
  • IV ou aerosols, intrathécal
  • Pharmacocinétique ?
  • Résistance possible FDR utilisation colimycine
  • Toxicité neurologique

73
  • Etude prospective, VAP A baumanii
  • 21 colistine
  • 14 imipénème
  • Efficacité clinique 57 dans les 2 groupes

Garnacho-Montero et al, CID 2003
74
  • Étude prospective
  • MDR P aeruginosa-A baumanii
  • 78 infections
  • Pulmonaire 78,2
  • Dose moy 5.5/-1,1 MU/j
  • Durée moy 9,3/-3,8j
  • Evolution clinique favorable 76,9
  • Altération de la fonction rénale 7 cas

Int J AA 2006
75
Néphrotoxicité Coli
  • 1962-1977 25, 50,44,36,75,26, 100, ..
    case reports

76
Dose
  • US 2,5-5 mg/kg/j en 2-4 doses en IV
  • UK 4-6 mg/kg/j en 3 doses en IV
  • Inhalation 40mg/12h (lt40kg), 80mg/12h (gt40kg)
  • Infections récurrentes 160mg/8h
  • Administration intrathécale 3,2 à 10mg
  • Administration intraventriculaire 10-20 mg

Falagas et al, CID 2005
77
Place des associations
  • Données expérimentales, cas-control
  • Données contradictoires
  • Rifampicine ou pas rifampicine?

78
(No Transcript)
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80
(No Transcript)
81
(No Transcript)
82
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