Conception des systmes deau pharmaceutique

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Title: Conception des systmes deau pharmaceutique

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Comprendre les types d'eaux pharmaceutiques. Comprendre les crit res ... PVC acceptable si ce n'est pas chauff . Tendance plus vers sanitaire. Apr s OI sanitaire ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: Conception des systmes deau pharmaceutique

1
Conception des systèmes deau pharmaceutique

Kathleen Gill
GSK Biologicals

2
Objectifs

Comprendre les types deaux pharmaceutiques
Comprendre les critères de qualité
Identifier les impuretés dans leau
Connaître les systèmes de génération
Méthodes/technologies de prétraitement
Méthodes/technologies de purification
Connaître les systèmes de distribution

3
Types deaux pharmaceutiques

Trois principaux types deaux qui sont utilisés
et définis dans lindustrie biopharmaceutique
Eau de ville (domestique/potable/adoucie)
Eau purifiée (EP)
Médicaments oraux lotions et crèmes systèmes de
nettoyage en place (NEP) eau dalimentation au
GVP et distillateur
Eau pour injection (EPI)
Injectables solutions oculaires produits
dinhalation rince final pour produits stériles

4
Critères de qualité

Organisations
US United States Pharmacopoeia (USP)
Privée normes pour le bénéfice de la santé
publique
Europe European Pharmacopoeia (EP)
Japan Japanese Pharmacopoeia (JP)
Critères de qualité
Eau dalimentation méthode de production
Conductivité COT micro endotoxines
Leau est la seule matière première utilisée
avant que la qualité nen soit connue

5
Qualités deau USP
6
Conductivité et température
7
Contaminants communs

Organiques dissous
Organiques chlorés résidus de plantes et autres
matières organiques
Inorganiques dissous
Sels minéraux dissous dureté
Particules
Sable colloïdes matières suspendues ayant une
dimension physique
Microorganismes
Bactérie (E.Coli pseudomonas)
Endotoxines/pyrogènes etc.

8
Solides totaux dissous (TDS)

Une mesure de tous les ions en solution exprimée
en ppm (inorganiques dissous)
Méthode pour quantifier la présence de minéraux
et métaux dissous
Ces solides sont indirectement déterminés en
mesurant la conductivité de leau
Pour convertir la conductivité des solides totaux
dissous (ppm) exprimés en équivalent de chlorure
de sodium il suffit de multiplier la
conductivité par 066

9
Conductivité et résistivité

La conductivité est une mesure de la capacité de
leau de laisser passer un courant électrique
Unité uS/cm (microsiemens/cm)
Varie avec la température
Varie selon la source (surface puits océans)
La résistivité est linverse de la conductivité
Résistivité 1 / Conductivité
182 mégohms/cm 0055 uS/cm
Pour les applications de haute pureté la
résistivité est la mesure utilisée (plus
sensible).

10
Substances organiques dissoutes

Dorigine naturelle lorsque les plantes et
organismes décomposent
Dorigine artificielle déchets industriels
(herbicides pesticides)

11
Charbon organique total - Total Organic
Carbon (TOC)

Le COT est la quantité de carbone dorigine
organique présente dans leau
Une façon de normaliser la quantité de matières
contenant du carbone
Parfois aussi nommé Total Oxidizable Carbon
Peut causer des odeurs et couleurs

12
TOC v. conductivité

Il ny a pas de corrélation entre le TOC et la
conductivité
Il est possible davoir une eau sans ions mais
avec un TOC élevé ou une eau avec une
conductivité élevée mais avec très peu de TOC
Locéan est un bon exemple dune eau dans
laquelle le niveau dions donc la conductivité
est très élevé mais dont le TOC est faible

13
Bactéries

E-Coli
Coliforme hautement toxique présent dans les
substances fécales des mammifères
Pseudomonas
90 à 95 des bactéries que lon retrouve dans
leau
Elle peut survivre dans leau ultrapure même si
elle est déjà affaiblie
La plus petite bactérie connue est le pseudomonas
diminuta

14
Endotoxines

Les endotoxines sont le protoplasme libéré quand
un microorganisme meurt et se désintègre
Lunité de mesure est EU/ml ou Endotoxine units
par ml
En général ce sont de grosses molécules
Les endotoxines sont un type de pyrogènes
Les pyrogènes ne sont pas un type dendotoxines
(c.-à-d. concentration de 025 EU/ml requis pour
stimuler une réponse du système immunitaire
pyrogénique - fièvre)
Éliminées par ultrafiltration

15
Pyrogènes et endotoxines

PYROGÈNES
Un pyrogène est une substance thermostable
provenant dune bactérie et qui produit une
augmentation de la température du corps humain ou
animal lorsque injecté. Plus spécifiquement
résultat de la décomposition de certaines espèces
bactériennes. Le pyrogène est composé dune
molécule de sucre et dune molécule de graisse
(lippopolysaccharides).
Résiste à la chaleur (3 heures à 120 C)
Il arrive souvent que le fait de stériliser des
pièces dans un autoclave augmente le niveau de
pyrogènes.
En tuant les bactéries on introduit les
conditions nécessaires à la formation
dendotoxines.
Les drogues parentérales (injectables) ne doivent
pas contenir de pyrogènes.

16
EP Système de génération
Purification
Prétraitement
Eau potable

Polissage
Entreposage et distribution

17
Système de génération

Conception
Le choix de la technologie dépend de
Qualité deau dalimentation
Capacité dinvestissement en capital du client
Prétraitement dépends des technologies de
purification
Services disponibles
Espace disponible
Qualité deau requise par le client

18
Prétraitement

Leau est rendue compatible avec les éléments de
purification
La plupart des matières suspendues sont enlevées
Les éléments qui endommagent les membranes sont
réduits
Les colmattants sont réduits pour prolonger la
durée de vie des composants critiques (membranes)
Lefficacité des éléments de purification est
optimisée

19
Prétraitement

Ajustement de température
Échangeur de chaleur ou valve de mélange
thermostatique
Optimal taux de production à 25 C
Perte de 25 par 1 C lt 25 (production osmose
inverse)

20
Prétraitement filtre

Filtre à media
Réduction des particules par la filtration basée
sur la grosseur
Mulla sable dual etc.
Autre option cartouches avec une porosité
spécifique

21
Prétraitement dureté

Consiste en du calcium et du magnésium dissous
Haute tendance à précipiter hors de solution
Formation de résidus à lintérieur des composants
et tuyaux
Colmattant des éléments de déminéralisation (la
performance diminue)
Ce problème est résolu par un adoucisseur

22
Prétraitement adoucisseur

Adoucisseurs
Enlève la dureté de leau
Exchange ionique (Ca et Mg pour Na)
Les ions ont une plus grande affinité pour la
résine
Résines cationiques utilisées
Régénérer avec du sel (NaCl)
Diverses configurations (simplex duplex
parallèle série)
Le sodium est moins susceptible de précipiter
vers une matière suspendue
La dureté est exprimée en grains par gallon ou
ppm

23
Prétraitement chlore libre et totale

Oxydation des membranes dosmose inverse (dommage
permanent)
Chlore libre avec lajout dammoniaque
chloramines
Enlever par charbon activé bisulfite de sodium
ou UV
Lélimination augmente le potentiel de croissance
bactérienne

24
Prétraitement charbon activé

Charbon activé
Adsorption de chlore très efficace
Le charbon est activé par la vapeur à haute
température ou dioxyde charbon pour créer une
capacité adsorbante élevée
Le charbon doit être remplacé ou désinfecté
thermiquement régulièrement pour éviter la
croissance de bactéries
Sert également de filtre de particules et enlève
les organiques non ioniques
Cylindres et cartouches disponibles
Inconvénients croissance microbienne
particules de charbon

25
Prétraitement

Injection de bisulfate de sodium (NaHSO3)
Neutralise le potentiel oxydant du chlore
NaHSO3 Cl2 H2O NaHSO4 2HCl
146 ppm de NaHSO3 requis pour chaque ppm de
chlore (Cl2)
Diminue la croissance microbienne
Manipulation de produits chimiques requis
UV est aussi une option nouvelle technologie

26
Prétraitement UV

Ultraviolet 254 nm stérilisateur
Utilise une longueur donde de 254 nm pour
pénétrer la membrane cellulaire et être absorbé
par lADN lARN et les enzymes.
Les cellules bactériennes deviennent
dépolymérisées par irradiation UV cependant
une exposition subséquente à la lumière peut
repolymériser la structure dADM leurs rendant
viables
Peut être utilisé comme traitement final aussi

27
Prétraitement UV

Considérations de conception UV
La filtration en aval est requise pour enlever
les déchets bactériens (cellules mortes)
La clarté de leau a un impact majeur sur
lefficacité de la stérilisation UV
Matériaux de construction

28
Ultraviolet

Ultraviolet 185 nm détruit COT
Génère des ondes à 254 et 185 nm
Photo-oxydation des composants organiques

CH3OH 2 OH. HCHO 2 H2O
(Méthanol)
(Formaldéhyde)
HCOOH 2 OH. CO2(aq) 2 H2O
CO2 H2O H2CO3 HCO3- H
29
Purification osmose inverse

Méthode qui enlève gt 99 des particules
bactéries TOC et gt 95 des minéraux dissous
Membrane permettant aux molécules deau dy
pénétrer seulement
Cut-off moléculaire qui empêche le passage de
contaminants
Capacité maximale à 25 oC
Prétraitement servant à protéger les membranes
Pompe à haute pression qui travaille contre
losmose naturelle pour forcer leau purifiée à
travers le membrane

30
Purification osmose inverse

Élimination des impuretés
Particules en suspension
Organiques dissous
Inorganiques dissous
Microorganismes
Endotoxines et pyrogènes

31
Purification osmose inverse

OI passage simple (Single pass RO)
Reject staged
OI passage double (Double Pass RO)
Product Staged
Eau de qualité EPI

Feed
Product
32
Purification osmose inverse

Caractéristiques
Préfiltration
Pompe de surpression
Recirculation du rejet
Membranes thin film composite (TFC)
Option stérilisation à leau chaude
Lectures de conductivité deau à lentrée et à la
sortie du système
Lectures de débit deau total rejet et produit
Matériaux de construction et assemblage sanitaire
Points de consignes programmables pour la
conductivité de leau produite (dirige leau
produite au drain si le minimum qualité nest pas
atteint)
PLC comme système de gestion dopération
Séquences de flush

33
Purification osmose inverse
34
Polissage

Deionisation par lit mélangé (Mixed Bed DI)
Cylindres échangeables avec résines de cations et
anions
Les résines sont envoyées au fabricant pour une
régénération périodique

Na
Ion Exchange
Cation Resin
NaCl
H2O
OH-
Cl-
Anion Resin
Anion Resin
35
Polissage

Deionisation par lit mélangé
Considérations de conception
Deux lits installés en série
Bas coût en capital
Entretien requis
COT sont émis juste avant lépuisement (low TOC
extractable resin)
Qualification/validation de la méthode de
régénération du fabricant requis

36
Polissage

CDI (ou EDI) continuous electro-déionisation
Lélectrodéionisation est un procédé qui déionise
leau à laide de courant électrique appliqué
entre deux électrodes
Échange dions où les résines sont
continuellement régénérées par un courant
électrique (régénération électrochimique)
Enlève les ions le dioxyde de charbon le silice
et COT
Un module délectrodéionisation consiste en un
nombre de cellules prises en sandwich entre une
anode () et une cathode (). Chaque cellule est
faite dun cadre de polypropylène sur lequel une
membrane perméable aux cations est collée sur un
côté et une membrane perméable aux anions sur
lautre côté. Entre les deux membranes sélectives
dions on trouve une mince couche de résine
échangeuse dions à lit mélangé de dimension
uniforme.

37
Polissage

CDI (ou EDI) continuous electro-déionisation

38
Polissage

CDI continuous electro-deionisation
Considérations de conception
Spirale ou cellules
Stérilisation à leau chaude
Entretien minimal pas de régénération chimique
Ajustement pH requis

39
Polissage

Filtration finale
Filtration de 02 ou 01 micron absolu juste
avant le réservoir dentreposage
Lultrafiltration peut être utilisée aussi

40
Système de génération
41
Système de génération

Échantillonnage en amont et en aval de chaque
équipement
Instrumentation
Matériaux de construction
Prétraitement non sanitaire
PVC acceptable si ce nest pas chauffé
Tendance plus vers sanitaire
Après OI sanitaire
Généralement le même matériel que le système de
distribution
Polypropylène (PP) PVDF acier inoxydable

42
Eau pour injection (EPI)

Technologies
Distillation purification par évaporation et
par séparation dentraînement
Distillateur à plusieurs effets (Multi-effect
still)
Plus commun dans lindustrie
Vapour compression still
Osmose inverse à passage double
Pas vraiment accepté par lindustrie

43
Eau pour injection (EPI)

Distillation
Fonction de distillateur réduction des
contaminants (minéraux particules organiques
microorganismes endotoxines)
Eau essentiellement exempte de pyrogènes
(lt 025 EU/ml)

44
Génération EPI MES
45
MES

Avantage
Acceptés dans lindustrie
Inconvénients
Plusieurs étapes de prétraitement requises (haut
coût dinvestissement normalement OI)
Exige de nombreux services (électricité eau
refroidie vapeur) coûts dopération élevés
Entretien requis (passivation derouging)

46
EPI Vapour Compression Still
DEMISTER
VENT OUT
COMPRESSOR
DECARBONATOR
EVAPORATOR
DISTILLATE COOLER
DISTILLATE PUMP
RECIRC PUMP
DISTILLATE OUT
BLOWDOWN COOLER
FEED HEATER
STEAM IN
BLOWDOWN OUT
CONDENSATE OUT
FEEDWATER IN
47
Vapour Compression Still

Leau dalimentation sévapore et la vapeur se
condense par compression
Avantages
Eau alimentation adoucie moins coûts de
pré-traitement
Moins déquipements à installer à faire
lentretien
Inconvénients
Moins fiable
Pour certaines capacités moins cher (c.-à-d. lt
20 gpm)
Plus dentretien et temps hors usage (scaling)
Possibilité dexcursions dendotoxines si le
niveau deau dalimentation augmente (25-30 log
de réduction)

48
Entreposage et distribution
49
Réseau USP EP

Conçu pour alimenter les utilisateurs/zones de
production avec de leau purifiée selon les
normes USP
La conception du réseau doit respecter les BPF
(bonnes pratiques de fabrication)
La conception doit respecter les principes dun
design sanitaire
Hydroniques à considérer (pression température
débit vélocité)
Paramètres dopération à considérer (dispensation
deau pure manuelle c. automatique monitoring
requis etc.)
Entretien du réseau et les considérations à tenir
en compte (procédures de désinfection niveau
dautomatisation etc.)

50
Réseau USP EPI

Conçu pour alimenter les utilisateurs/zones de
production avec de leau pour injection selon les
normes USP
La conception du réseau doit respecter les BPF
(bonnes pratiques de fabrication)
La conception doit respecter les principes dun
design sanitaire
Hydroniques à considérer (pression température
débit vélocité)
Paramètres dopération à considérer (dispensation
deau automatique pour éviter des brûlures aux
employés monitoring requis protection requis
etc)
Entretien du réseau et les considérations a tenir
compte (procédures de passivation user
lock-outs gestion des vannes dutilisation)

51
Composants majeurs

Pompe de recirculation
Réservoir
Filtre dévent
UV filtres 02 µm (dépend du design)
Échangeurs de chaleur
Instrumentation
Système de contrôle
Points de services

52
Entreposage et distribution

Conception sanitaire diminuer la possibilité de
croissance microbienne
Système fermé
Matériaux de construction
Fini de surface
Construction sanitaire des composants (valve
diaphragme tri-clamps etc.)
Boucle en recirculation avec débit de retour
Pas de zones mortes dead-legs

53
Entreposage et distribution

Conception sanitaire
Vélocité de 5 pi/s (turbulent flow) en période
de non-consommation
Vélocité de 3 pi/s en période de consommation
Pression positive
Complètement drainable (vapeur)
Valves déchantillonnages
Température froid (lt10 C) chaud (gt60 C)
Absorption CO2 augmente conductivité

54
Conception

Nombre de points de service
Qualité deau requis
Endroit
Température requis
Pression requis
Débit requis
Utilisation
Durée
Fréquence
Quantité deau

55
Hydroniques

Pertes de charges selon la longueur linéaire de
réseau
Pertes de charges selon le nombre de fittings
(c.-à-d. coudes Tés réduits etc.)
Vélocité de départ c. retour à la cuve de
stockage
Pression de la boucle
Températures requises aux points dutilisation

56
Entreposage et distribution à température ambiante
57
Entreposage et distribution à température ambiante

EP
Filtres UV dans la boucle
Avantages
Température des points de service
Moins cher
Moins de services requis
Inconvénient
Potentiel de contamination plus élevé

58
Entreposage et distribution froids
59
Entreposage et distribution froids

Avantage
Diminue la potentiel pour contamination
Inconvénients
Services requis
Échangeurs aux points de services souvent requis
Plus cher

60
Entreposage et distribution chauds
61
Entreposage et distribution chauds

Avantages
Diminue la potentiel de contamination
self-sanitizing
Consomme de lénergie juste quand leau est
utilisée
Inconvénients
Services requis
Échangeurs aux points de services souvent requis
Plus cher

62
Entreposage chaude distribution ambiante
63
Entreposage chaud distribution ambiante

Option sur demande
Avantages
Diminue la potentiel de contamination (réservoir
toujours chaud)
Stérilisation facile
Inconvénients
Services requis
Consomme beaucoup dénergie
Plus cher

64
Entreposage chaud sous-boucle ambiante
65
Entreposage chaud sous-boucle ambiante

Avantages
Diminue le potentiel de contamination
Diminue les coûts dénergie
Stérilisation facile
Inconvénients
Services requis
Balancement des sous-boucles requis
Plus cher

66
Entreposage avec ozonation
67
Entreposage avec ozonation

Température ambiante
Ozone dissous ou gazeux
Avantages
Diminue le potentiel de contamination
Eau à la bonne température
Stérilisation facile
Désavantages
Services requis
Plus cher

68
Entreposage et distribution
69
Points de services

Manuel
Automatique
Refroidissement/chauffage
Direct à léquipement (block and bleed)
Échantillonnage

70
Automatisation

Aucun contrôle
Points de service automatisés contrôlés aux
points de service
Gestion complète du réseau
Gestion des sorties automatisées selon la
programmation de PLC
Hiérarchisation des sorties
Procédures de désinfection automatisée
Minimum de monitoring requis (conductivité
température TOC pression)
Alarmes (alerte c. action)

71
Instrumentation

Pression
Température
Débit
Conductivité
COT
Niveau
Concentration dozone sil y a lieu

72
Matériaux de construction

Acier inoxydable (316L)
Standard dans lindustrie
Soudure orbitale
Nettoyage passivation et rinçage requis
Fini de surface (20-25 Ra) électropoli
Plus cher
Stérilisation à la vapeur possible

73
Matériaux de construction

PVDF
Fini de surface (approx. 5 Ra)
Résiste aux températures et pressions
Pas de corrosion ou de rouging
Moins cher que lacier inoxydable
Soudures bead and crevice free (BCF) ou
infrarouge IR
Support en continu
Polypropylène (PP)
Température ambiante
Fini de surface équivalent à 40 Ra
Soudures IR
Moins cher que PVDF
Pas recommandé

74
Sanitisation

Contrôle la croissance microbienne
Requis
Après entretien
Après excursion avec la qualité deau
Sur une base régulière (particulièrement pour les
systèmes à température ambiante)

75
Sanitisation chimique
76
Sanitisation chimique