Introducci

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Introducción

• Antecedentes
• Tratamiento standard para NL proliferativa tto
  combinado corticoides y droga inmunosupresora
  citotóxica
• Ann Intern Med 1995 122 940-950
• NIH mostró mejores resultados con regimenes que
  contienen ciclofosfamida comparado con CE solo
• N Engl J Med 1986 314 614- 619
• Arthritis Rheum 1991 34 945-950
• En 1995, tratamiento standard de NL
  proliferativa combinación de prednisona
  ciclofosfamida intravenosa
• Sin embargo no hay consenso cual es preferible
  ciclofosfamida o azatioprina
• J Am Soc Nephrol 1999 10
  413-424
• Hasta 1995 los resultados de tto con azatioprina
  no difirieron en forma significativa de aquellos
  obtenidos con ciclofosfamida
• N Engl J Med 1986 314 614- 619
• Arthritis Rheum 1991 34 945-950
• J Nephrol 1993 6 172-176

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• Presentación del problema
• Ciclofosfamida tiene muchos efectos secundarios,
  s/t amenorrea y tumores malignos
• Azatioprina efectos adversos menos severos a
  largo plazo
• N Engl J Med 1986 314 614- 619
• Kidney Int 1997 52 538-558
• Mayoría de pacientes con LES son mujeres jóvenes,
  justifica uso terapia efectiva asociada con bajo
  riesgo de infertilidad

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• Objetivos
• Comparar la eficacia de pulsos de ciclofosfamida
  con azatioprina y metilprednisolona i/v como
  terapia de inducción para la NL proliferativa

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Material y métodos

• Selección de pacientes
• Setiembre 1995- 2001,se enrolaron 87 pacientes en
  el primer estudio sueco de Nefritis lúpica
• Criterios de inclusión
• 4 criterios de SLE ARA
• 18-60 años
• Cl Cr mayor 25ml/min (formula Cockcroft-Gault)
• NL proliferativa probada por biopsia
• Biopsia Renal
• Ultima PBR tenia que ser menos de un año de
  realizada
• Pacientes con NL clase IV WHO o Vd tenian que
  tener
• signos de nefritis activa (eritrocituria y
  ocurrencia o recurrencia de proteinuria mayor a
  1,5 gr/d o doblar la proteinuria por lo menos
  hasta 3,5 gr/d), o deterioro de la función renal
  (aumento de un 30 de Cr pl dentro de tres meses
  o Cl Cr entre 25-70 ml/min
• Pacientes con NL clase III o Vc tenían que
  cumplir ambos criterios
• Antes de la randomización la PBR fue revisada y
  clasificada por al menos 1 de tres nefropatólogos
  experimentados de acuerdo a criterios WHO 1995

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• Criterios de exclusión
• Deterioro de la función renal (mas del 30 de
  aumento en cr pl) durante tto con drogas
  citotóxicas en mes previo a la inclusión
• Infección activa
• Enfermedad maligna en los 5 años antes de la
  randomización
• Embarazo o rehusar uso de ACO los primeros 2.5
  años de tto
• Hepatitis crónica activa o persistente o cirrosis
  hepática
• Ulcera péptica activa
• Leucopenia (menor a 3 x 109/l) o trombocitopenia
  (menor a 100 x 109/l) con MO suprimida por
  mielograma
• Alergia conocida a ciclofosfamida o azatioprina

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• Randomización
• Realizada en una oficina central con un programa
  de computación, usando los siguientes
  determinantes de minimización
• Centro
• Cr pl (menor o mayor de 1,50 mg/dl)
• Clase WHO III o IV
• Tto previo con droga inmunosupresora por NL

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• Tratamiento
• Dos grupos de tto abierto (ciclofosfamida y
  azatioprina)
• Grupo Ciclofosfamida (CY)
• c/4 semanas pulso de ciclofosfamida (750mg/m2),
  total 6 pulsos
• c/12 semanas pulso, total 7 pulsos
• Protección vesical (mesna e hiperhidratación)
• Combinación con prednisona vo
• 1mg/k/d por 4 semanas
• 0,75 mg/k/d por 4 semanas
• 0,5 mg/k/d por 4 semanas
• Descenso 5 mg cada 4 semanas hasta dosis final de
  10 mg diaria luego de 6 meses

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• Grupo azatioprina (AZA)
• 2mg/k/d de azatioprina
• Combinada con MP i/v 1000 mg
• en tres días consecutivos, 9 pulsos
• repite luego de 2 semanas y a las 6 semanas
• Prednisona vo (20mg/d) por 5 meses y descenso
  hasta 10mg
• Luego de 4 años de tto
• Prednisona 10 mg día por medio por dos años
  mas
• Azatioprina 1mg/k/d

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• Controles
• Parámetros clínicos y de laboratorio
• Eventos adversos
• Embarazo
• Infecciones (HZV)
• Score de estado general (0 a 10)
• Actividad de la enfermedad (0 a 10) y calculo del
  índice de actividad de la enfermedad
• Análisis de fertilidad (cuestionario, medición de
  FSH y HL y definición de falla ovárica prematura)
• c/4 semanas por 6 meses, c/3 meses
• Luego de 4 años, citas regulares

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• Outcome
• End point primario duplicar la Cr plasmática
  basal
• End point secundario
• falla de tto primario evaluada a la semana 12,
  duplicación la Cr plasmática basal (se cambian de
  rama terapéutica)
• Recaída ocurre luego de la semana 12
• duplicación de la Cr pl mas baja obtenida y/o
• desarrollo de SNo, o
• proteinuria mayor 1,5 gr/d en paciente no
  proteinurico
• Se repite el tto de inducción.
• Falla tto secundaria o segunda recaída, se cambia
  de rama terapéutica
• ERT
• Mortalidad
• Eventos adversos (infección, infertilidad)
• Calidad de vida

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• Definición
• Remisión completa
• menor al 30 de la Cr pl mas baja desde inicio de
  tto
• Proteinuria menor a 0,5 gr/d
• Menos de 10 eritrocitos/hpf
• Remision parcial
• estabilización o mejoría de Cr pl y reducción por
  lo menos 50 de proteinuria

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Resultados
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Diferencia absoluta estimada es 12,5 (IC 95 1
a 26)
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Remisión y parámetros de enfermedad durante los
dos primeros anos de tratamiento
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• Índice de actividad de enfermedad SLE y escala
  analógica visual no difieren entre ambas ramas
• Mayor tasa de infección en grupo AZA
• 37 vs 18 eventos por 100 pacientes año,
• RR 1.4 (IC 951.1-1.8), s/t HZV y en los
  primeros 6 meses

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Discusión

• Primer ensayo clínico randomizado controlado
  comparando azatioprina y MP con ciclofosfamida
  para NL proliferativa
• No diferencia significativa entre ambos grupos en
  proporción de pacientes que alcanzaron end point
  primario, luego de 5,7 años
• Durante primeros 2 años de tto
• no hubo diferencia en la incidencia acumulada de
  remisión renal parcial o completa en ambos grupos
  
• la eficacia de inducción de tto con aza MP
  similar a ciclofosamida
• Grupo AZA
• Luego de 5,7 años hubo mayor recaídas (si bien
  Complemento bajo luego de semana 12)
• Mayor tendencia en duplicar Cr plasmática
• Ciclofosfamida es superior en términos de
  eficacia

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• HZV descrita con mayor frecuencia en tto con
  ciclofosfamida, pero también asociada con
  azatioprina.
• Mayores dosis de CE en el grupo AZA, rol mas
  importante que la azatioprina
• No diferencias en numero de embarazos, 4
  pacientes desarrollaron FOP

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• Limitaciones
• Estratificación por centro
• No incluyeron numero de pacientes según calculo
• End point utilizado débil para evaluar ERT
• Otras alternativas terapéuticas han sido
  publicadas recientemente (MMF)

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Conclusiones

• En esta cohorte de pacientes,pulsos de
  ciclofosfamida fue superior a AZA/MP con respecto
  a recaídas e infecciones a corto plazo
• Tto inducción AZA/MP reservarlo pacientes con
  deseo de quedar embarazadas y alto riesgo de FOP
  que aceptan el mayor riesgo de infecciones y
  exacerbaciones
• Informarlas de análogo de la hormona
  gonadotrofina
• MMF parece ser alternativa a la ciclofosfamida

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• Sobrevida global de pacientes con LES y GN
  proliferativa (WHO III y IV) ha mejorado
  considerablemente en las ultimas décadas
• J Am Soc Nephrol 1999 10 413-424
• Luego de 10 años de tto, 5 a 10 de pacientes
  han muerto y un 5 a 15 han desarrollado ERT
• QJM 200396411-420
• Peor sobrevida en afro americanos que americanos
  y europeos blancos
• 30 a 50 de pacientes con NL no alcanza remisión
  completa a pesar de tto con ciclofosfamida
• N Engl J Med 2005 35322119-2228
• 36 de pacientes no alcanzó remisión completa ni
  parcial, y de ellos 9 murió y 49 ERT
• Arthritis Rheum 200246995-1002
• 20 a 40 pacientes con remisión completa de su
  enfermedad renal recaen en una media de
  seguimiento de 10 años
• Arthritis Rheum 200246995-1002
• Estudios de NIH tto prolongado con ciclofosfamida
  (2 años) reduce la probabilidad de recaída
  comparado con 6 meses de tto pero mayor toxicidad
  gonadal
• Lancet 1992340741-745

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• Manejo de pacientes con LES desafío
• Nefritis lúpica es heterogénea
• presentación clínica
• histología
• curso clínico
• respuesta al tto
• No acuerdos en manejo óptimo

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• Preguntas sin respuestas
• Terapia óptima para inducir remisión y duración
  del tto requerido
• Terapia óptima par el mantenimiento de la
  remisión
• Mejor forma de tratar recaídas
• Ciclofosfamida i/v intermitente y prednisona v/o,
  método aceptado para manejo de NL severa (WHO II
  y IV)
• N Engl J Med 1986 314 614- 619
• Ciclofosfamida v/o mayor toxicidad, la
  intermitencia lleva a menor dosis, menor
  toxicidad.
• Ciclofosfamida i/v c/2 semanas 500 mg (total 12
  sem) seguido de azatioprina fue efectivo como el
  de NIH abreviado
• Arthritis rheum 2002462121-2131

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• Metanálisis de estudios randomizados controlados
  Am J Kidney Dis 200443197-208
• Ciclofosfamida prednisona redujo la duplicación
  de la Cr plasmática comparada con prednisona
• Azatioprina no la redujo
• Ninguna redujo el riesgo de ERT (Ciclofosfamida
  si lo logro dato no mostrado del metanalisis
  realizado por autor)
• Azatioprina redujo riesgo de muerte,
  ciclofosfamida no lo redujo

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• Micofenolato mofetil

• Inmunosupresor potente utilizado en trasplante
  renal
• Estudios pilotos sugieren que puede ser efectivo
  junto con CE en el tratamiento de inducción de NL
• Chan et al. MMF prednisolona vs prednisolona y
  ciclofosfamida v/o seguido de azatioprina en 64
  pacientes con NL
• Seguimiento medio 57.8 - 18.7 meses
• No diferencia en duplicar Cr plas, ERT, recaídas
• Riesgo de amenorrea significativamente menor en
  MMF
• J Am Soc Nephrol
  2005161076-1084
• Ginzler et al. MMF (3 gr/d) prednisolona vs
  ciclofosfamida i/v prednisolona en estudio
  randomizado 104 pacientes con NL
• 24 semanas de duración
• Remisión completa 22.5 MMF vs 5.8
  Ciclofosfamida (P 0.005)
• En la evolución no hubo diferencia en tasa de
  recaída renal, ERT o muerte.
• N Engl J Med 2005 353 2219-2228
• En ambos estudios excluyeron pacientes con
  enfermedad renal severa
• Conclusión
• MMF probablemente tan efectivo y menos toxico que
  ciclofosfamida en pacientes NL leve a moderada
• Son necesarios estudios mas grandes, ensayos
  controlados randomizados seguimiento a largo
  plazo para establece rol del MMF en tto de
  inducción de NL

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• Contreras et al evaluaron
• 3 pulsos de ciclofosfamida i/v mensual
  (0,5-1gr/m2 ) con
• azatioprina (1-3 mg/k/d) y con
• MMF (0,5 -3 gr/d)
• en 59 pacientes en remisión con tto de inducción
  ciclofosfamida i/v, Todos tratados con
  prednisolona
• Resultados
• Sobrevida significativamente mayor en grupo AZA
  comparado con grupo CY
• Muerte o IRC menos comun en grupo MMF y AZA que
  en Cy aunque no diferencia significativa
• Sobrevida libre de recaída tb significativamente
  mayor en grupo MMF que en grupo CY
• Critica pocos pacientes incluidos
• Conclusión
• MMF podría tener un rol de tto remisión-mantenimie
  nto, pero se necesitan mayores estudios
  randomizados controlados
• N Engl J Med 2004350971-980

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• Nuevos tratamiento para nefritis lupica anti
  CD20?