ANTIBIOTICOS: 1' Generalidades y Mtodos de Estudio 2'Antibiticos activos sobre cocos Gram positivos

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ANTIBIOTICOS1. Generalidades y Métodos de
Estudio2.Antibióticos activos sobre cocos Gram
positivos 1era ParteTrimetoprim/Sulfametoxazol
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Antibiótico

• MOLECULA NATURAL SINTETICA O SEMISINTETICA CAPAZ
  DE INDUCIR LA MUERTE O DETENER EL CRECIMIENTO DE
  UNA POBLACION BACTERIANA.

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Historia de los antibióticos

• Linea temporal de eventos

1956 Se introduce la Vancomicina
Disponible el Linezolid
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CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS
Según sitio blanco
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LUEGO DE LA INTRODUCCIÓN DE UN NUEVO ANTIBIOTICO
TARDE O TEMPRANO SE DESARROLLA RESISTENCIA AL
MISMO
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RESISTENCIA ANTIBIOTICA
Capacidad de una cepa bacteriana dada de resistir
la acción de cierto antibiótico.
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TIPOS DE RESISTENCIA NATURAL propia del
microorganismo. Por ejemplo resistencia a la
vancomicina en bacilos gram negativos ADQUIRIDA
es aquel tipo de resistencia que determinada
especie ha adquirido a lo largo del tiempo. Por
ejemplo resistencia a penicilina en S.pneumoniae
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RESISTENCIA ANTIBIOTICA

• Se habla de resistencia en tres niveles
• 1-Mecanismo de resistencia codificado por la
  célula bacteriana
• 2-Resistencia poblacional
• 3-Resistencia de una población que esta
  produciendo una infección-

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RESISTENCIA ANTIBIOTICA

• Mecanismo molecular utilizado por la célula
  bacteriana para resistir la acción de los
  antimicrobianos.

• 1. MECANISMOS DE RESISTENCIA

• HIDRÓLISIS O INACTIVACION ENZIMÁTICA
• TRASTORNOS DE PERMEABILIDAD
• Alteración de influjo
• Eflujo
• ALTERACIONES DEL SITIO DE ACCION

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Bomba de eflujo
Genes de resistencia
Enzima hidrolizante
antibiótico
plásmido
antibiótico
Enzima hidrolizante
Célula bacteriana
antibiótico
cromosoma
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• RESISTENCIA DE UNA POBLACION
• Capacidad de una cepa de resistir a la acción
• de una concentración dada de un antibiótico
• en un medio de cultivo.

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• RESISTENCIA DE UNA POBLACION
• PRODUCIENDO UNA INFECCION

Eficacia Terapéutica
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Cómo predecir desde el laboratorio el éxito
terapéutico
ESTUDIOS DE SENSIBILIDAD ANTIBIOTICA

• PRUEBAS CUANTITATIVAS
• PRUEBAS CUALITATIVAS

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ESTUDIOS DE SENSIBILIDAD ANTIBIOTICA

• PRUEBAS CUANTITATIVAS
• ESTANDARIZADOS CLSI
• CIM-mínima concentración de antibiótico capaz de
  inhibir el crecimiento de una población
  bacteriana (inoculo estandarizado 5 10 5
  UFC/ml).
• CBM- mínima concentración de antibiótico capaz de
  matar el 999 de una población bacteriana
  (inoculo estandarizado inicial).
• MACRO Y MICRODILUCION EN CALDO DILUCION EN AGAR
  GRADIENTE ANTIBIOTICO

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Mismo Inóculo
Punto de quiebre 8 ug/ml
Concentraciones crecientes de antibióticos
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E-TEST
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(No Transcript)
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Sensibilidad vs. Resistencia

• Puntos de quiebre o puntos de corte
  microbiológicos
• Se establecen de acuerdo a
• COMPORTAMIENTO BACTERIANO
• Distribución poblacional
• Presencia de mecanismos de resistencia
• FARMACOCINÉTICA. Y FARMACODINAMIA DE LAS DROGAS
• Biodisponibilidad
• Efecto post antibiótico
• RESPUESTA CLÍNICA Y MICROBIOLÓGICA.

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PRUEBAS CUALITATIVASDISCO DIFUSION

• Método estandarizado de acuerdo a CLSI
• Preparación y estandarización del inoculo
• Inoculación de las placas
• Aplicación de discos
• Incubación
• Medida de zonas de inhibición
• Control de calidad

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Cepa ATCC
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OTROS METODOS PARA DETECTAR RESISTENCIA Pruebas
directasEjemplo INVESTIGACION DE BETA
LACTAMASADETECCION DE GENES DE
RESISTENCIAEjemplo mecA
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Los conocimientos de la farmacocinética y
farmacodinamia de los antibióticos son necesarios
para la adecuada interpretación de los estudios
de sensibilidad.
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Farmacocinética

• Concentraciones séricas máximas (Cmax)
• Tiempo requerido para alcanzar la concentración
  máxima (Tmax)
• Vida media plasmática
• Tasa de unión a proteínas
• Difusión a los diferentes tejidos e incluso
  difusión intracelular
• Barreras a la penetración de los antibióticos
  (Ej LCR próstata )

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Farmacodinamia

• Interacción del antibiótico con el microorganismo
  causal de la infección y con la flora normal
• De acuerdo a actividad y duración del efecto
  bactericida
• Antibióticos tiempo-dependientes
• Antibióticos concentración dependientes

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Características Farmacocinéticas
Concentración
K Tasa de destrucción Tiempo

• Relación Dosis-Antibióticos
• Antibióticos dosis dependientes
• ABC/CIM K0gtK1gtK2
• Relación Pico/CIM (Ej Aminoglucósidos y
  Quinolonas)
• Antibióticos Dósis Independiente
• Tiempo por encima de la CIM (Ej ß-lactámicos)

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(No Transcript)
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2000 A.C. Come este trozo de raízAño 1000
Comer estas raíces es una costumbre pagana.
Repite esta plegaria1850 Esta plegaria es una
nueva superstición. Bebe esta poción.1920 Esta
poción esta preparada con aceite de serpiente.
Toma esta pastilla.1950 Esta pastilla es
ineficaz. Toma penicilina.1955 Oh!!! Los
microorganismos se han hecho resistentes a este
antibiótico. Toma tetraciclina.1960-2000 Otros
40 oh!!!!Toma este antibiótico más
potente.2002 Los microorganismos han vencido.
Come este trozo de raíz.

FuenteOMS
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Trimetoprim-Sulfametoxazol
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Estructura química

• Las sulfonamidas representan el genérico de la
  sulfanilamida. Estos fármacos contienen un grupo
  sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2
  que le confieren a la molécula la actividad
  antibacteriana.
• Trimetoprim es una 24-diamino-5-(345-trimeto
  xibenzil) pirimidina. A pesar de tener actividad
  antimicrobiana propia esta droga fue sintetizada
  como un inhibidor de la enzima dihidrofolato
  reductasa (DHFR) con la finalidad de potenciar la
  actividad de las sulfonamidas.

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Actividad antimicrobiana

• Las sulfonamidas interfieren con la formación de
  ácido fólico en las bacterias mediante la
  inhibición competitiva de la enzima bacteriana
  dihidropteroato sintasa. Desde un punto de vista
  microbiológico las sulfonamidas sintéticas son un
  único agente que opera por homología estructural
  con el ácido paraaminobenzoico (PABA) en la vía
  metabolica que lleva al ácido fólico.
• El Trimetoprim es también un agente
  antibacteriano sintético que pertenece al grupo
  de compuestos diaminopiridinas. Puede verse como
  un antifolato un análogo del ácido fólico que
  inhibe competitivamente la reducción del
  dihidroflolato al tetrahidrofolato mediante la
  enzima dihidrofolato reductasa (DHFR).
• Esta reacción enzimática es crucial en todas las
  células ya que es necesaria para la síntesis del
  nucleótido Timina (ADN).
• Ambos ejercen un efecto bacteriostático.

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(No Transcript)
32
(No Transcript)
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Espectro de actividad antimicrobiana

• El TMP-SMX es activo contra algunas cepas de
  Cocos gram () Bacilos gram() Bacilos gram
  (-) Cocobacilos gram (-) y algunos otros como
  Chlamydia trachomatis Nocardia y Pneumocystis
  carinii.
• No cubre a los anaerobios las micobacterias y el
  Treponema pallidum

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Farmacología

• Vías de Administración
• Oral Alcanza picos en suero de 1 µg/ml luego de
  1-4 horas después de la ingestión
• Intravenosa Se logran concentraciones en suero
  de 3.4 µg/mL luego de 1 hora de administrado. Con
  dosis repetidas el pico de trimetoprim puede
  aproximarse a los 9 µg/mL. Es posible alcanzar
  niveles similares con la terapia oral pero
  solamente después de 2-4 horas de ingerido el
  antibiótico.

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Farmacocinética

• El TMP-SMX se absorbe de forma rápida y completa
  (95) a nivel del TGI (El TMP en 2 horas y el SMX
  en 4 horas).
• Para obtener el máximo efecto sinérgico la
  relación en las concentraciones séricas pico debe
  ser de 201 de SMX a TMP lo cual se logra al
  utilizar dosis en una relación de 51 (Ej.
  Bactrim).
• El 45 del TMP y el 70 del SMX se unen a
  proteínas. La vida media plasmática para el TMP
  es de 6 a 17 horas vs. 9 horas para el SMX. El
  TMP al ser más lipofílico que el SMX alcanza
  concentraciones más altas en varios tejidos y
  fluídos corporales.
• Ambos compuestos se distribuyen ampliamente en
  diferentes tejidos y secreciones. También
  atraviesan la placenta y se excretan por la leche
  materna.
• Estos compuestos se eliminan como metabolitos
  inactivos o sin modificación en un 80 por vía
  renal y 20 por vía hepática. Se necesita ajustar
  la dósis si está comprometida la función renal.

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Toxicidad e interacciones

• Efectos adversos gastrointestinales Puede
  producir anorexia náuseas vómito y diarrea en
  un 10 de los pacientes.
• Reacciones de Hipersensibilidad Principalmente
  en la forma de rash o fiebre ocurre en el 3 al
  5 de los pacientes. Las reacciones de
  hipersensibilidad son más frecuentes en los
  pacientes con VIH.
• Otros Hipercalemia meninigitis aséptica y
  meninigoencefalitis eritema multiforme síndrome
  de Steven Johnson anemia aplásica
  agranulocitosis trombocitopenia hemólisis
  necrosis hepática fulminante hepatitis y
  nefritis Intersticial
• Interacciones Potencia efecto de Warfarina
  hipoglicemiantes orales Fenitoína y Metrotexate
  por desplazarlos de las proteínas.

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Uso Clínico

• 1. Infecciones urinarias no complicadas (por
  pátogenos no resistentes).
• 2. IVU crónica o recurrente (por patógeno
  sensible) 3. Prostatitis orquitis y
  epididimitis.
• 1. Exacerbaciones agudas de la bronquitis
  crónica. 2. Neumonía por Legionella y
  Pneumocystis carinii. 3. Nocardiosis ya sea
  pulmonar o en otros órganos. 4. Granulomatosis
  de Wegener (limitada a pulmón o sin vasculitis
  diseminada) 5. Neumonía Adquirida en la
  Comunidad (Aunque hay muchos neumococos
  resistentes)
• 1. Sinusitis aguda. 2. Otitis media aguda.
• 1. Diarrea del viajero causada por E. Coli
  productora de enterotoxinas. 2. Shigellosis
  isosporiasis ciclosporiasis fiebre tifoidea
  (Salmonella) y diarrea por Vibrio cholera. 3.
  Profilaxis de los pacientes con alto riesgo de
  desarrollar peritonitis bacteriana primaria.

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Mecanismos de Resistencia

• Cromosómica
• La resistencia a Trimetoprim está dada por
  mutaciones en el gen dfr que determinan una mayor
  expresión de la enzima dihidrofolato reductasa o
  enzimas con menor afinidad por el antibiótico.
• La resistencia a sulfonamidas consistiría en
  mutaciones en el gen folP (dihidropteroato
  sintasa) resultando en una menor afinidad del
  antibiótico por la enzima mutada.
• Otros mecanismos incluyen la sobreproducción de
  PABA y alteraciones en la permeabilidad de la
  membrana celular.
• Plasmídica
• La resistencia a ambos antibióticos se da por la
  portación de variantes no alélicas y resistentes
  a ambas drogas de las enzimas blanco cromosómicas
  (dihidrofolato reductasa y dihidropteroato
  sintasa)

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