MONITORIZACI

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MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICAPAPEL DE LA
ENFERMERÍA EN LA FASE PREANALÍTICA

• GARANTE DE LA CALIDAD
• EN LOS AJUSTES TERAPEÚTICOS
• Y SEGURIDAD CLÍNICA DEL PACIENTE

Sonia Vidal Rico Pilar Blasco Segura Alejandro
Bernalte Sesé Fernando Grossón García Consorcio
Hospital General Universitario de Valencia
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Inicios de la Galénica

• Las antiguas civilizaciones utilizaban productos
  de origen vegetal mineral animal o para el
  cuidado de la salud. Son en realidad médicos que
  preparan sus propios remedios curativos.
• El griego Galeno (130-200 d.c.) alcanzó un gran
  renombre en su época. De él proviene el nombre de
  la Galénica como la forma adecuada de preparar
  dosificar y administrar los fármacos.
• En la cultura romana existían numerosas formas
  de administrar las sustancias utilizadas para
  curar enfermedades. Se utilizaban los electuarios
  como una mezcla de varios polvos de hierbas y
  raíces medicinales y miel fresca que además de
  servir como vehículo de los principios activos
  daba mejor sabor al preparado. También se usaba
  jarabe que ya contenía azúcar disuelta en vez
  de agua.
• Precisamente Galeno hizo famosa la gran triaca a
  la que dedicó una obra completa y que consistía
  en un electuario que llegaba a contener más de 60
  principios activos diferentes. Por la importancia
  de Galeno en la Edad Media se hizo muy popular
  durante esta época. Dejó de estar autorizada para
  su uso en España en pleno siglo XX.

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Inicios de la Galénica

• En la Edad Media el farmacéutico comienza su
  actividad separado del médico. En su botica
  realiza sus preparaciones magistrales
  individualizadas para cada paciente de los
  remedios prescritos y se agrupan en gremios
  junto a los médicos.
• En el Renacimiento se va produciendo una
  separación más clara de la actividad farmacéutica
  frente a médicos cirujanos y especieros
  mientras que se va produciendo una revolución en
  el conocimiento farmacéutico que se consolida
  como ciencia en la edad moderna. esta situación
  continua hasta la segunda mitad del siglo XIX.
• A partir de este momento empiezan a aparecer los
  específicos que consistían en medicamentos
  preparados industrialmente por laboratorios
  farmacéuticos. Es así que las formas galénicas
  no adquirirán verdadero protagonismo hasta
  alrededor de 1940 cuando la industria
  farmacéutica se desarrolla y éstas comienzan a
  fabricarse en grandes cantidades.
• Desde entonces hasta hoy en día las maneras en
  que se presentan los medicamentos han
  evolucionado y la diversidad que encontramos en
  el mercado es muy amplia.

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Forma galénica

• La palabra fármaco procede de la voz griega
  phármakon. El término Phármakon significa
  remedio cura antídoto y a su vez
  veneno.
• Los fármacos pueden ser sustancias idénticas a
  las producidas por el organismo como por
  ejemplo las hormonas obtenidas por ingeniería
  genética o sustancias químicas sintetizadas
  industrialmente que no existen en la naturaleza
  pero que tienen zonas análogas en su estructura
  molecular y que provocan un cambio en la
  actividad de las células.
• Forma galénica o forma farmacéutica es la
  disposición externa que se da a las sustancias
  medicamentosas para facilitar su administración.
• El primer objetivo de las formas galénicas es
  normalizar la dosis de un medicamento para poder
  establecer unidades que tuvieran una dosis fija
  de un fármaco con el que se pudiera tratar una
  determinada patología (unidades posológicas).

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Forma galénica

• La importancia de la galénica o forma
  farmacéutica reside en que determina la eficacia
  del medicamento.
• La fórmula farmacéutica permite liberar el
  principio activo de manera lenta.
• Evita daños al paciente por interacción química
• Solubiliza sustancias insolubles
• Mejorar sabores
• Mejorar aspecto.
• Es punto clave de las investigaciones en la
  industria farmacéutica y de las continuas
  mejoras de las formulaciones

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Farmacocinética

• Desde los albores del Renacimiento en el arte de
  curar y sobre todo en lo referente a las
  terapéuticas con medicamentos siempre ha
  existido una tendencia a intentar cuantificar.
  Este criterio acepta que el efecto que produce
  una sustancia medicinal es en función de la dosis
  a la que se administra.
• Durante muchos siglos la terapéutica se basó en
  la prescripción de medicamentos a dosis empíricas
  hasta que a principios del Positivismo
  (principios s.XIX ) toma cuerpo el concepto de
  interacción fármaco-organismo.El positivismo
  Comte y Stuart Mill aboga por actividades basadas
  en el análisis de hechos reales verificados por
  la experiencia.)
• La acción del fármaco sobre el organismo
  constituía el objetivo de la antigua ciencia
  llamada Farmacodinamia y precursora de la actual
  Farmacología.
• Su referente pasivo es decir la acción del
  organismo sobre el fármaco constituye el objeto
  de la Farmacocinética en época mucho más
  reciente.
• La Farmacología actual remonta sus orígenes al
  Romanticismo mientras que la Farmacocinética
  surge hace unos 75 años aunque su aplicación
  práctica data de algo menos de 50 años.

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Farmacocinética

• Podríamos definir esta joven disciplina como
• El estudio de la evolución temporal de los
  niveles de fármaco en el organismo tras la
  administración de una dosis determinada.
• Incluye el estudio de diferentes etapas de un
  complejo proceso
• La absorción o entrada en el torrente
  circulatorio
• La distribución a los diferentes tejidos y
  órganos (en algún punto de los cuales se sitúa el
  lugar de acción)
• Y su eliminación del organismo sea por excreción
  directa o por metabolismo (que da origen a
  derivados más polares y más fácilmente
  excretables que su precursor).
• Las relaciones entre Farmacología y
  Farmacocinética son obvias
• todos los procesos farmacocinéticos influyen
  en el comienzo la intensidad y la duración de
  las respuestas farmacodinámicas e incluso pueden
  actuar como factores limitantes de las mismas.

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Biofarmacia

• La Farmacocinética tiene una base matemática
  clara ya que describe los fenómenos de
  transferencia de las concentraciones de fármaco
  regidos por constantes cinéticas de velocidad
  sea desde el lugar de absorción hacia el plasma
  de intercambio entre los distintos compartimentos
  orgánicos o de eliminación y acumulación del
  fármaco en los lugares de excreción.
• La proyección de estas disciplinas sobre el
  diseño de fármacos nuevas formulaciones y
  tecnologías constituyen la Biofarmacia. La
  Biofarmacia optimiza la biodisponibilidad de los
  fármacos en sus formas farmacéuticas para obtener
  así de él el máximo rendimiento terapéutico.

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Biodisponibilidad

• A efectos prácticos se define la
  biodisponibilidad de un fármaco como la fracción
  del mismo que alcanza la circulación sistémica
  del paciente es decir el porcentaje de fármaco
  que aparece en plasma.
• Desde este prisma la administración de un
  fármaco por vía intravenosa presentaría la mayor
  biodisponibilidad posible por lo que se
  considera la unidad (o el 100). A partir de
  aquí la biodisponibilidad se calcula comparando
  la vía a estudiar con respecto a la vía
  intravenosa (biodisponibilidad absoluta) o a un
  valor estándar de otras presentaciones del
  fármaco en estudio (biodisponibilidad
  relativa).

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Biodisponibilidad

• OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS BIODISPONIBILIDAD
• Determinación de la biodisponibilidad de un
  principio activo como propiedad intrínseca del
  fármaco.
• Determinación de la biodisponibilidad de un
  principio activo en una determinada forma
  farmacéutica.
• Determinación de la biodisponibilidad de un
  principio activo en términos comparativos según
  se modifiquen formulación (total o parcial)
• en ensayos de disolución
• estudios de linealidad farmacocinética
• estudios de interacción con alimentos
• estudios en equivalentes farmacéuticos

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Biodisponibilidad

• FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD
• Factores relacionados con el principio activo
  (tamaño partícula solubilidad velocidad de
  disolución )
• Factores relacionados con la forma de
  dosificación
• -Factores de formulación
• -Factores tecnológicos
• Factores relacionados con el individuo
• -Factores fisiológicos
• -Factores patológicos

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Absorción

• Es la ruta o camino que ha de seguir un fármaco
  para alcanzar la circulación sistémica y ejercer
  su efecto terapéutico
• Cuando la administración no es intravascular el
  fármaco debe atravesar diversas membranas
  biológicas ha de absorberse para poder alcanzar
  la biofase y ejercer su acción farmacológica.
  Definimos así distintas vías de entrada o
  absorción
• Vía IV rápida (bolus) distinta de la perfusión
  llega al corazón por la vena cava no existe
  lugar de absorción por lo que es el punto de
  referencia donde el 100 del fármaco administrado
  se considera disponible Biodisponibilidad
  absoluta
• Vía parenteral extravascular atraviesa el
  endotelio vascular
• Vía oral sublingual bucal nasal pulmonar
  rectal absorción a través de epitelio
  especifico
• Vía percutanea solo algunos fármacos atraviesan
  las barreras de la piel

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Absorción

• Vía oral la absorción es a nivel
  gastrointestinal (estómago colon i. delgado)
  paso a venas mesentéricas vena porta e hígado.
  Aquí se establece el primer filtro la barrera
  hepática (40 de pérdida por met. hepático) a no
  ser que se absorba vía sist. Linfático. Además
  pueden darse pérdidas presistemicas por el
  metabolismo de las células intestinales. Algunos
  fármacos reingresan por la bilis a intestino y se
  reabsorben.
• Vía sublingual la absorción es directa a través
  de las v. yugular y cava al corazón sin paso por
  el hígado. Es un sist. Ideal pero solo se
  absorben algunos fármacos por esta vía.
• Vía rectal Si la absorción es a nivel de
  hemorroidales inf. y med. paso a cava. Si es a
  nivel de hemorroidal inf. Paso a sist. porta y a
  hígado.
• Vía percutanea se absorben dependiendo de los
  fármacos sin paso por hígado pero la piel está
  protegida por barreras naturales que dificultan
  la penetración.
• Vía parenteral se garantiza el total
  aprovechamiento de la dosis administrada 100 de
  biodisponibilidad.

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Membranas absorbentes

• Son estructuras complejas que constituyen
  barreras de absorción formadas por membranas
  celulares y fluidos adyacentes.Tiene una
  estructura de bicapa lipídica donde la absorción
  se realiza diversos mecanismos
• Difusión pasiva
• a través de membrana desde la zona de mayor a la
  de menor concentración (ley de Fick)
• a través de poros (tamiz) vía importante en IM y
  SC no en VO
  ID
  0.4-1 nm Yeyuno 0.8 nm
  Ileon
  0.35 nm Capilar sanguíneo 2-6 nm. Ambas vías de
  abs. pasiva coexisten y se suman.
• .

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Membranas absorbentes

• Transporte mediado
• Existen estructuras encargadas de mantener la
  estanqueidad entre las células de los epitelios
  (Unión estanca) así las moléculas hidrosolubles
  de p.m. alto y medio y las macromoléculas ven
  impedido su paso
• Complejos Fármaco-portador. Es un sistema
• selectivo (afinidad por ciertos fármacos)
• saturable (nº limitado de portadores)
• Se dan fenómenos de inhibición

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Membranas absorbentes

• Pares de iones
• Existen fármacos altamente ionizados que
  mantienen esta carga en oh fisiológico. Al unirse
  a un Ion contrario forman un par iónico de carga
  nula que se difunde a través de la membrana por
  ej. Propanolol () con Ac. Oleico (-) Quinina()
  con Ac. Hexilsalicilico (-)
• Pinocitosis
• La membrana forma una vesícula que engloba al
  fármaco hacia el interior.
• RESUMIENDO
• Vía IM o SC Difusión pasiva por poros (grandes
  y abundantes)
• Mucosa gástrica Difusión pasiva y algo de
  Transporte activo
• Intestino delgado Todos los mecanismos
• Intestino grueso Difusión pasiva por membrana
• Mucosas bucal sublingual nasal ocular
  respiratoria y piel Absorción pasiva

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Absorción

• FACTORES FISILÓGICOS QUE INFLUYEN EN LA
  ABSORCIÓN
• Son numerosos y se concretan en una disminución
  de la biodisponibilidad
• Pérdidas presistemicas antes de la absorción
  por efecto de los jugos gástricos y flora
  bacteriana sobre el fármaco (descomposición).
• Perdidas de absorbabilidad Retención por la
  mucina y elementos de la dieta.
• Efectos de primer paso hay una pérdida por la
  barrera hepática por metabolismo del fármaco en
  el hepatocito excreción directa o indirecta.
• Factores físico-químicos y fisiológico
  características del fármaco aclaramiento del
  fármaco en función del flujo de sangre en el
  tracto intestinal.
• El lugar de absorción por excelencia
  es el I .Delgado la presencia de alimentos
  puede modificar la absorción (en velocidad y
  magnitud) de gran nº de medicamentos. Puede
  existir competición entre el fármaco y elementos
  de la dieta por el sistema de transporte.
• Los alimentos provocan la liberación de
  secreciones endógenas necesarias para la
  digestión con efectos sobre el fármaco (efectos
  irritantes o lesivos) por ello es mejor
  administrarlos en ayunas.

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Biodisponibilidad farmacocinética

• Una vez el Fármaco entra en contacto con el
  organismo suceden pues varias fases que se
  reconocen con el acrónimo LADME
• Liberación de la sustancia activa
• Absorción de la misma por parte del organismo
• Distribución por el plasma y los diferentes
  tejidos
• Metabolización es decir inactivación de una
  sustancia
• Excreción o eliminación de la sustancia o de los
  productos de su metabolismo
• La Farmacocinética estudia la forma y velocidad
  de depuración de los fármacos y sus metabolitos
  por los distintos órganos excretores en relación
  con las concentraciones plasmáticas del fármaco.

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Biodisponibilidad farmacocinética

• Es preciso definir unos cuantos conceptos
  relativos al proceso
• -Vida mediaes el tiempo necesario
  para eliminar el 50 del fármaco del organismo.
• -Aclaramiento es el volumen
  plasmático libre totalmente de fármaco por unidad
  de
• tiempo
• -Concentración estable o de
  equilibrio es aquel en el que los aportes
  plasmáticos de
• fármaco se equilibran con la
  eliminación del mismo
• La farmacocinética clínica resulta pues de
  la aplicación directa en los pacientes de los
  conocimientos farmacocinéticos de cada fármaco en
  cuestión y de las características del paciente en
  concreto

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Unidad de Farmacocinética Clínica

• Objetivo
• Individualización posológica
• Mejorar en el menor tiempo posible la calidad
  del tratamiento farmacoterapéutico que recibe el
  paciente monitorizado
• Aumentar la eficiencia de la farmacoterapia
  minimizar toxicidad y optimizar respuesta
  farmacológica

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Unidad de Farmacocinética Clínica

• Personal implicado
• Farmacéuticos y/o farmacólogos
• Analistas
• Enfermería de laboratorio
• Personal técnico de laboratorio
• Médico
• Enfermería sala hospitlalización

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Unidad de Farmacocinética Clínica

• Funciones
• Establecer criterios de inclusión y exclusión de
  pacientes monitorizables
• Definir los fármacos y/o metabolitos que deben
  determinarse
• Definir criterios específicos para cada fármaco
  en relación a la toma de muestras biológicas
  tipo volumen tubo tiempo idóneo..
• Disponer de información del perfil
  farmacoterapéutico completo del paciente y de su
  situación clínica en el momento de la solicitud
  del informe

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Unidad de Farmacocinética Clínica

• Funciones (cont.)
• Establecer los criterios de determinación
  ordinaria o urgente según el fármaco
• Garantizar una correcta interpretación de las Cp
  determinadas relacionando los aspectos FC y FD
  con las situación clínica del paciente
• Establecer las necesidades individuales de
  monitorización en función de la evolución clínica
  del paciente frecuencia de la determinación de
  niveles séricos
• Mantener una base de datos informatizada y
  actualizada de los pacientes monitorizados que
  permita su seguimiento

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Unidad de Farmacocinética Clínica

• Actividades asistenciales
• Emitir informes farmacoterapéuticos
  individualizados que contemple Cp obtenida en
  relación con el momento de la toma de muestra
  sanguínea el plan terapéutico y la situación
  clínica del paciente
• Proponer pautas posologícas individualizadas
• Ajustar las pautas de dosificación (vía dosis e
  intervalo posológico) establecido inicialmente
• Explicar las causas (potenciales) ante un fracaso
  terapéutico

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Unidad de Farmacocinética Clínica

• Actividades asistenciales (cont.)
• Asesorar actitudes terapéuticas ante
  intoxicaciones (agudas o crónicas) por
  medicamentos o tóxicos
• Proponer un programa de seguimiento
  farmacocinético-clínico adecuado a la situación
  del paciente en el momento de emitir su informe
• Realizar el registro y búsqueda de pacientes
  monitorizados de forma eficiente

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Circuito de la solicitud

• El médico estima la necesidad de determinar un
  fármaco o realiza una hoja de interconsulta al
  farmacéutico o farmacólogo para la valoración de
  la monitorización
• La enfermería de la sala de hospitalización
  realiza la extracción cumpliendo estrictamente
  los criterios establecidos

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Circuito de la solicitud

• La muestra llega al Laboratorio es analizada por
  el personal técnico y validado el resultado por
  el analista
• El farmacéutico o farmacólogo realiza la
  interpretación de la Cp del fármaco y elabora el
  informe farmacocinético con el plan terapéutico
  individualizado

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Circuito de la solicitud

• Problemática del circuito.
• Según algunos autores
• la solicitud de la determinación puede llegar a
  ser incorrecta hasta en un 80
• toma incorrecta de muestra en un 52
• hasta un 50 de informes farmacocinéticos con
  recomendaciones no consideradas por el médico

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Extracción de muestras de sangre

• Los procedimientos habituales de validación son
  en general pasivos y a posteriori una vez
  recibida la muestra lo que puede evitar realizar
  determinaciones inadecuadas pero impiden la toma
  de muestra innecesaria en los pacientes
• Por tanto se precisa un enfoque proactivo del
  proceso de obtención de la muestra

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Extracción de muestras de sangre

• Proceso fundamental para la monitorización
  farmacocinética aspecto crítico para la adecuada
  interpretación de las Cp experimentales
• Se precisa un aplicar un sistema de validación de
  muestras que permita evitar la invalidación de
  las mismas una vez tomadas
• Ej toma de muestra de un fármaco que a
  posteriori se comprueba que no era determinable
  en el laboratorio y/o monitorizable
  (metildigoxina oxcarbamazepina antidepresivos
  tetraciclicos)

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Extracción de muestras de sangre

• Por todo ello La monitorización de fármacos
  en pacientes es una tarea cooperativa y
  multidisciplinaria que precisa una actuación
  coordinada de todo el equipo asistencial
  implicado en el proceso

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Nuevo enfoque del circuito

• El médico interconsulta al farmacéutico o
  farmacólogo ante la posibilidad de monitorizar a
  un paciente
• Si el paciente es seleccionado el equipo de
  enfermería del Laboratorio de Análisis realizará
  la toma de muestra cumpliendo los criterios de
  validación del protocolo
• La enfermería del Laboratorio recogerá la muestra
  y la Hoja de monitorización de Farmacocinética
  Clínica donde deberán figurar todos los datos
  necesarios

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Hoja de Monitorización Farmacocinética

• Contiene los datos imprescindible para realizar
  el ajuste farmacocinético. Deberán ser
  cumplimentados por el médico solicitante y por la
  enfermería
• Paciente
• - edad peso talla situación clínica
  creatinina sérica K (digoxina) y albúmina sérica
  (fenitoína y valproato)

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Hoja de Monitorización Farmacocinética

• Tratamiento farmacológico
• medicamento solicitado y principio activo
• vía de administración
• dosis e intervalo posológico
• fecha de inicio del tratamiento actual
• fecha y hora de la última dosis
• Toma de muestra (sangre)
• fecha y hora de la extracción

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Criterios de validación de muestras

• Disponiblidad analítica y/o posibilidades para la
  determinación del fármaco solicitado
• Tiempo de inicio del tratamiento y/o de la última
  modificación posológica si procede
• Momento de la extracción en relación a la fase
  de absorción y distribución del medicamento a
  analizar
• Correspondencia del tubo para la recogida de
  sangre y tipo de anticoagulante utilizado en
  relación a las posibles interferencias de la
  técnica analítica y el fármaco a determinar

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Criterios de validación de muestras

• En principio serían todos aquellos valorables en
  fluídos o tejidos corporales
• En la práctica se determinan aquellos fármacos
  para los que se dispone técnica mediante
  autoanalizador que permita conocer la
  concentración del xenobiótico administrado o de
  su metabolito principal o más estable
• Características generales de los fármacos
  monitorizables
• Estrecho rango terapéutico
• Excelente correlación entre Cp y respuesta
  cinética-dinámica
• Amplia variabilidad interindividual

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Fármacos monitorizables

• Aminoglucósidos (AMG) Gentamicina Amikacina y
  Tobramicina
• Vancomicina
• Antiepilépticos clásicos Fenitoína Ácido
  Valproico Fenobarbital y Carbamazepina
• Digoxina
• Teofilina
• Metotrexato
• Inmunosupresores Ciclosporina Ácido
  Micofenólico Tacrolimus
• Por el riesgo de intoxicación también se
  determinan Paracetamol Salicilatos
  Antidepresivos tricíclicos Benzodiazepinas y
  Litio

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Criterios de validación de muestras

• Tiempo de inicio de la monitorización
• Depende del tiempo de semivida de eliminación
  (t½) es decir del tiempo en alcanzar el estado
  estacionario
• AMG Vancomicina y Teofilina 24-48h
• Digoxina Valproato y Ciclosporina 5-7d
• Fenitoína y Fenobarbital 8-15d
• Carbamazepina inicio 15-20d 4d resto de
  situaciones

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Criterios de validación de muestras

• Momento óptimo de la extracción
• Se determina en función de cada medicamento
  horario forma de dosificación vía y forma de
  administración y la situación clínica del
  paciente

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Criterios de validación de muestras

• AMG en perfusión IV intermitente de 30 min Cmin
  (valle) antes de la dosis y Cmax (pico) 30 min
  tras finalizada la perfusión
• Cuando se administran en dosis única diaria
  la muestra se toma 8h postperfusión
• Si la administración es IM Cmax se toma 1h
  después de la inyección

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Criterios de validación de muestras

• Vancomicina en perfusión IV de 60 min Cmin antes
  de la dosis y Cmax 15 min tras la perfusión
• Digoxina por vía oral a las 8h de la
  administración del fármaco. Por vía IV a las 6h
  de finalizada la perfusión
• Teofilinan retard por vía oral. 4h tras ingesta

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Criterios de validación de muestras

• Resto de fármacos suficiente una extracción
  única una vez superada la fase distributiva del
  fármaco que es de 1-2h para la mayoría de
  medicamentos orales de liberación rápida
• Habitualmente se toma la muestra valle justo
  antes de la siguiente administración del fármaco
  (pre-dosis)

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Criterios de validación de muestras

• Características del tubo de recogida según el
  fármaco y la técnica analítica
• Inmunosupresores se determinan en sangre total
  tubo con EDTA
• Resto fármacos se determinan en suero o plasma
  tubo SECO con gelosa

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Criterios de validación de muestras

• Volumen de la muestra
• Adultos y niños no lactantes 2 mL
• Neonatos y lactantes05 mL (Microtainer)
• Lugar de la extracción
• Durante perfusión IV miembro contralateral
• En perfusión intermitente puede tomarse de la vía
  previo lavado con salino
• Idealmente venopunción

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Criterios de validación de muestras

• Conservación de las muestras
• Antibióticos (AMG y Vancomicina) 24h entre 2-8
  ºC y gt24h congelar suero
• Inmunosupresores y Litio 7d entre 2-8 ºC
• Resto fármacos 24h entre 2-8 ºC

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CONCLUSIONES

• Seguridad clínica
• Eficiencia Fármaco terapéutica
• Trabajo proactivo de Enfermería
• Trabajo interdisciplinario

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Bibliografía

• Biofarmacia y farmacocinética
• Vol. I y Vol. II ED.Sintesis
• José Doménech Berrozpe
• José Martínez Lanao
• José Mª Plá Delfina
• Farmacocinética Clínica
• Ed. AFAHPE
• N. Víctor Jiménez Torres
• Vicente G. Casabó Alos
• Vicente Sancho Chust