ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL'

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• ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL.
• CURSO DE 4º AñO
• DR. JC GLASINOVIC R.
• Dpto. Gastroenterología
• Pontificia Universidad Católica de Chile

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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL

• 1. MAGNITUD DEL PROBLEMA
• 2. PATOGENIA
• 3. CLINICA

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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL

• PATOGENIA.
• Por qué hay ingesta exagerada?
• - factores sociales, culturales, económicos
  y psicológicos.
• - factores genéticos.
• Cuáles son los mecanismos de daño?
• - cantidad y duración de la exposición.
• - edad, sexo, genética, nutrición, etc.

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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL APORTES AL
ESTUDIO DE SU PATOGENIA.

metabolismo
epidemiología
histología
MECANISMOS DEL DAñO (?)
autoinmunidad
modelo animal
células/mediadores
estudios clínicos
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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL APORTES AL
ESTUDIO DE SU PATOGENIA.

• EPIDEMIOLOGIA
• Relación ingesta/riesgo
• Variación interpersonal
• Mayor sensibilidad en mujeres
• EFECTO TOXICO DIRECTO DEL EtOH
• FACTORES DEPENDIENTES DEL HUESPED

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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL APORTES AL
ESTUDIO DE SU PATOGENIA.

• ESTUDIOS CLINICOS
• Factores de pronóstico
• -hepatitis EtOH
• -abstinencia
• Factores nutricionales asociados
• -obesidad
• -vitamina A

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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL APORTES AL
ESTUDIO DE SU PATOGENIA.

• HISTOLOGIA
• Alteración estructura hepatocitos
• Infiltrado inflamatorio
• Distribuición acinar
• Fibrosis
• SUSCITA PREGUNTAS
• EXPLICA CONSECUENCIAS

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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL APORTESAL
ESTUDIO DE SU PATOGENIA.

• METABOLISMO.
• Vías metabólicas
• Desequilibrio metabólico
• Metabolitos tóxicos
• Interacción con medicamentos y tóxicos
• Tolerancia
• PAPEL CENTRAL DEL HEPATOCITO

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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL

• METABOLISMO HEPATICO DEL ETANOL
• Vías metabólicas
• Consecuencias metabólicas
• Patogenia del daño hepático

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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL APORTES AL
ESTUDIO DE SU PATOGENIA.

• AUTOINMUNIDAD.

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ENFERMEDAD HEPATICA INTERACCIONES
CELULAS/MEDIADORES
hepatocitos
C.K.
Cel estrel

• LESION
• inflamación
• necrosis
• apoptosis
• fibrosis
• isquemia
• alt.exp.génica

hepatocitos
AGENTE INICIADOR
Cel Infl
Cel endot

• MEDIADORES
• citoquinas ROM
• quemoquinas NO
• eicosanoides etc.

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ENFERMEDAD HEPATICA INTERACCIONES
CELULAS/MEDIADORES

hepatocitos
Küpfer
LESION inflamación necrosis apoptosis fibrosis isq
uemia alt.exp.génica
C.estr.
AGENTE INICIADOR
C.infl.
C. end
MEDIADORES citoquinas ROM quemoquinas NO eicos
anoides etc.
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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

• RELACIONES ALCOHOL/ENDOTOXINAS
• aumento de endotoxinas circulantes en pacientes
  alcohólicos
• aumento de endotoxinas circulantes en ratas
  sometidas a administración crónica de EtOH
• sobrepoblación intestinal gram(-) en alcohólicos
• aumento permeabilidad intestinal por EtOH

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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ACTIVIDAD NORMAL DE LA CELULA DE KUPFFER EFECTO
MODULADOR DE LAS ENDOTOXINAS
CD14
Ca
LPS-LBP
NF-kB
LPS
MEDIADORES FISIOLOGICOS
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ENDOTOXEMIA
PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
SEPSIS INMUNODEPRESION

• PARED INTESTINAL
• Isquemia
• Trauma
• Enf.inflamatoria

SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO
ALCOHOL
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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE
KUPFFER EFECTOS DE LAS ENDOTOXINAS
ETOH
LPS-LBP
MRO2
CITOQUINAS EICOSANOIDES MOL. ADHESION MOL.REACTIVA
S DE O2
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ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE
KUPFFER EFECTOS DEL TNF-alfa
factores quimiotáxicos
TNF-a
ERO-
ICAM-1
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ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE
KUPFFER EFECTOS DE LA PGE2
METABOLISMO EtOH en HEPATOCITO
PGE2
CONSUMO DE O2
ADH
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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

• PAPEL DE LA CELULA DE KUPFFER
• La activación de la célula de Küpffer es un
  evento fundamental en la iniciación de la
  enfermedad hepática alcohólica.
• Esta activación es producida por la cadena de
  señales intracelulares que genera la unión de la
  endotoxina a receptores de membrana.
• El daño de los hepatocitos, la inflamación y las
  alteraciones microvasculares son consecuencias de
  la producción exagerada y desequilibrada de los
  mediadores por la célula de Küpffer.
• Esta cascada de eventos genera un molde de
  señales lesivas que se autorefuerzan y cuyos
  efectos se acumulan en el tiempo.

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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

• ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS
• prevenir sobreactivación de célula de Küpffer
• neutralización de mediadores citotóxicos y
  moléculas mensajeras
• prevención de toxicidad de leucocitos
  infiltrantes
• protección de células blanco

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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
ACTIVACION DE LA CELULA ESTRELLADA
TGF-ß

• proliferación
• migración
• contractibilidad
• producción de matriz
• quimotáxicos
• citoquinas
• degradación de matriz
• pérdida de retinoide

MRO2
EtOH otros
hepatocito dañado
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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

• CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS
• CONTRACTIBILIDAD vasorregulación
• ubicación perivascular (pericitos).
• expresión de proteínas contráctiles del
  citoesqueleto.
• receptores para endotelina-1.
• producción autocrina de endotelina-1.
• otros estímulos contráctiles tromboxano A2,
  PGF2a,adrenomodulina, substancia P.
• producción autocrina de NO (endotoxemia)

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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

• CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS
• FIBROGENESIS fibrosis hepática.
• principal fuente de matriz extracelular
• cambio del fenotipo colágeno formador de fibras
• mayor estímulo TGFß, paracrino y autocrino
• efecto regulador del retinoide

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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

• ENDOTELIO SINUSOIDAL
• NORMAL
• fenestraciones estructuras dinámicas, 6-8 área
• receptores para endocitosis (LDL, ác.
  hialurónico)
• contiene mediadores vasoactivos (endotelina-1) y
  citoquinas
• ENFERMEDAD HEPATICA
• lesión endotelial
• desaparición de fenestraciones (capilarización)
• expresión de moléculas intracelulares de adhesión

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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL
EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL
EtOH
ENDOTOXINAS
CITOQUINAS EICOSANOIDES
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(No Transcript)
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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

• MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH
• Metabolismo en el hepatocito
• desequilibrio metabólico
• producción de acetaldehido
• lipoperoxidación con exceso radicales O2
• estado hipermetabólico
• Mediadores liberados por CHNP activadas
• desregulación de citoquinas y eicosanoides
• radicales O2, proteasas, ON, etc.

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FIBROSIS
PATOGENIA DEL DAñO POR ALCOHOL
TGF-ß
KUPFFER
ESTRELLADAS
ENDOTOXINAS
MRO2
TNF-a
citoquinas eicosanoides
HEPATOCITOS
ENDOTELIALES
ALCOHOL
MRO2
NECROSIS APOPTOSIS
moléculas adhesión
moléculas adhesión
INFLAMACION
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HEPATOTOXICIDAD DEL ALCOHOL
EtOH
Fe libre CYP2E1
ESTRES OXIDATIVO
ENDOTOXINA CD 14 LBD
ACETALDEHIDO
C.ESTRELLADAS
C.KUPFFER gtTNF-alfa gtIL-1 y 6 gtCOX 2
C. ENDOTELIALES
ADUCTOS
HIPOXIA DISF. MITOCONDRIA DEFICIT ATP
RESPUESTA INMUNOLOGICA
EICOSANOIDES PRO-INFLAMAT.
MOL.ADHES.
RESPUESTA INFLAMATORIA
L.HEPATOCELULAR
FIBROSIS
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PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

• MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH
• INTERFERENCIA DEL ALCOHOL EN LOS PROCESOS
  BIOQUIMICOS DE LOS HEPATOCITOS.
• CASCADA DE INTERACCIONES ENTRE LAS DISTINTAS
  ESTIRPES CELULARES DEL HIGADO

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DAñO HEPATICO CRONICO

• NOXAS
• Virus, alcohol, etc.

CIRROSIS Disminución masa celular Regeneración
desordenada Inflamación Fibrosis
INSUFICIENCIA HEPATICA HIPERTENSION PORTAL