Base de la terapia antiTB y tuberculosis multidrogoresistente MDR

1
Base de la terapia anti-TB y tuberculosis
multidrogo-resistente (MDR)
Drogas
Baciloscopía/Cultivo
Manejo de Casos
Drogo-sensibilidad(DST) y Control de Calidad (CC)
Cirugía
Michael E. Kimerling, MD, MPH Universidad de
Alabama en Birmingham Iniciativa Gorgas Contra la
Tuberculosis
2
Transmisión y patogénesis
3
Diagnostico de tuberculosis

• Sospecha Clínica (pensar en TB)
• Resultados de PPD (status de BCG no considerado)
• Rayos-X de tórax
• Baciloscopía de 3 muestras de esputo
• Cultivo (confirmación)
• Otros procedimientos de acuerdo a necesidades

4
Prueba de Drogo-sensibilidad (DST)

• Identificar cepas drogo-resistentes
• Especificar el patrón de resistencia
• Implicaciones para terapia y protocolos
• Resultados obtenidos 1-2 semanas después del
  crecimiento del cultivo
• Nuevos métodos moleculares rápidos pero costosos

5

• Resistencia primaria
• Drogo-resistencia entre los casos nuevos
• nunca recibieron fármacos anti-TB o los
  recibieron lt de 1 mes
• Cultivo inicial
• Resistencia secundaria (adquirida)
• Drogo-resistencia en un paciente quien recibió
  previamente por lo menos 1 mes de tratamiento
  anti-TB

OMS/UICTER Proyecto Global de Vigilancia de
Drogo-Resistencia Reporte No. 2
6
Descubrimientode fármacos
7
Prueba clínica de estreptomicina

• 1946 Resultados de Estreptomicina con respuestas
  clínicas sin precedentes.
• Los pacientes con mejoría inicial pero
  transitoria
• Recaídas frecuentes, produciendo organismos que
  fueron capaces de crecer en altas concentraciones
  de estreptomicina
• 1947 Infecciones iniciales de TB, 1/89,000
  resistente a estreptomicina. Después de 15
  semanas, 1/367 resistentes
• (Pyle, Proc. Clinica Mayo . 22465-4731947)

8
Porcentaje acumulado de cepas resistentes a
100
estreptomicina, Prueba de Estreptomicina BMRC,
1947
80
60
Porcentaje acumuladoo de resistentes
40
20
0
Días después de inicio de tratamiento
0
20
40
60
80
100
120
140
Consejo Británico de Investigación Medica (BMRC)
Br Med J 19482769-82
9
10
10
Mutantes resistentes
8
10
6
No. de organismos viables en pulmones
10
10
4
Organismos susceptibles
2
10
Meses después de inicio de tratamiento
0
1
2
3
4
5
6
Mitchison DA. In EAJ F, et al. Churchill,
Londres 1968
10
Régimen con multi-drogas

• 1950 Primera prueba clínica de quimioterapia
  combinada con PAS y Estreptomicina
• Alta tasa de éxito clínico

11
Isoniacida y rifampicina

• Isoniacida Desarrollada en 1951-1952, siendo
  altamente eficaz y poco tóxica.
• Rifampicina Encontrada en muestras de tierra de
  Cote dAzur (sur de Francia) 1957.
• Primeras pruebas clínicas en 1967 muestran que
  rifampicina tiene potentes efectos bactericidas.
• Para 1971, la quimioterapia combinada con
  rifampicina (RIF) e isoniazida (INH) produce una
  rápida esterilización de TB.

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Terapia Anti-Tuberculosis

• Drogas de Primera Línea
• Isoniacida
• Rifampicina
• Pirazinamida
• Etambutol
• Estreptomicina

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Terapia Anti-tuberculosis

• Drogas de segunda línea
• Ácido para-amino salicílico
• Capreomicina/Amikacina/Kanamicina
• Etionamida
• Cicloserina
• Quinolonas

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Bases para el tratamiento multi-drogo
Hipótesis sobre poblaciones bacterianas especial
es y la acción de drogas específicas (Tomado
de Mitchison, 1985)
Mitchison, Tubercle 66219-226
15
Disminución en porcentaje de muertes por
tuberculosisen los EEUU, 1910 1958 (Adaptado
de un cuadro del Departamento de Salud ,
Educación y Bienestar, Servicio de Salud Publica,
Programa de Tuberculosis de EE. UU.)
16
Resistencia en TB

• La resistencia ocurre ya sea por la presencia
  natural del gen resistente o por mutación
  espontánea.
• No ocurre vía transferencia de genes resistentes
  provenientes de otras bacterias.

17
Tabla Resumen de los mecanismos de resistencia
genotípica _______________________________________
______________________________ Droga Gen
Resistencia cepas resist.
Notas
Referencia Putativa
con mutación _______________________________
______________________________________ Isoniacida
katG 22-64
S315T mas común, K463L
21-24,29,43

polimorfismo en 15-30 16
InhA 20-34
promotor de mutación, bajo nivel de
resistencia 21, 22, 43
ahpC 10
Usualmente junto con mutaciones katG
21, 39-41 kasA
14 50 también
con mutaciones katG, ?269 en ft 38, 43
Rifampicina rpoB 90-98
?526 y ?531 común(70) ?533
18-25, 27,53, 54

510, 515, 508-509 pueden ser
polimorfismo Pirazinamida pncA
72-96

60-62 Etambutol embB
48-62 ?306 en 90
63,
65 Estreptomicina rpsL
52-57 ?43 o ?88 solamente
23,24, 66, 67
rrs
8-16 bp530 y 915
23,
24, 66, 67 Amik/Kana rrs
67 bp 1400

68, 69 Quinolonas gyrA
gt90 ?95 polimorfismo en 15 de las
cepas16 71,
72 Etionamida inhA
40


22
Riska, P.F., Int J Tuberc Lung Dis 4(2)S4-S10
2000.
18
Qué es TB-MDR y por qué es importante?

• TB-MDR es la tuberculosis que muestra
  resistencia a ambas INH y RIF.
• RIF e INH son drogas altamente activas que
  resultan en una rápida esterilización de los
  casos de TB.
• RIF e INH Piedras angulares del tratamiento
  acortado en EEUU y de la OMS.

19
Desarrollo de drogo-resistencia

• La presencia de cepas drogo-resistentes resulta
  de simples presiones selectivas (Darwinianas),
  resaltadas por la presencia de antibióticos.
• Cepas multi-drogo-resistente resultan de la suma
  secuencial de elementos de resistencia
  individual, por tanto la TB-MDR es producida
  por el hombre.

20
Mal y empeorando TB en áreas pobres
21
Aumento de la TB se debe a

• Deterioro de la infraestructura de Salud Pública
• Inmigración
• Epidemia VIH co-existente
• M. tuberculosis drogo-resistente

22
Principios del tratamiento

• Asegurarse que el paciente tome el medicamento en
  forma correcta (Tratamiento Estrictamente
  Supervisado).
• Siempre utilice al menos 2 drogas a las cuales el
  organismo es susceptible.
• Nunca agregue una sola droga a un régimen que ha
  fracasado.
• Monitoreo de la respuesta clínica al tratamiento.

23
Desarrollo de TB-MDR

• 1982 Ciudad de NY 6.9 de cepas aisladas
  resistentes a una solo droga, 2.3 a dos drogas.
• 1991 Ciudad de NY reporta 26 resistencia a RIF
  y 19 MDR.
• 1991 Ciudad de NY le corresponde 63 de los
  casos TB-MDR.

24
A nivel nacional (EEUU)

• MDR MDR recurrente
• 1982-1986 0.5 3.0
• 1991 3.1 6.9
• 1998 1.1 ------

25
A nivel nacional (EEUU)

• 1993 1998
• MDR en nacionales 2.7 0.7
• MDR en inmigrantes (extranjeros) 3.0
  1.6
• 1993 casos producidos entre inmigrantes
  comprenden el 31 de TB-MDR, en 1998 61 de TB-MDR

26
Tratamiento de TB-MDR

• 1990-1997 9 brotes (8 en el hospital y 1 en
  prisión) involucrando 300 personas.
• 53100 mortalidad
• Mediana de tiempo desde diagnostico hasta la
  muerte 4 semanas
• La mayoría coinfectados con VIH.

27
Factores que contribuyen

• Alta prevalencía de VIH
• Diagnostico tardío
• Retrasos en la terapia adecuada (en parte debido
  a drogo-susceptibilidad )
• Procedimientos de aislamiento inadecuados

28
Tratamiento MDR en pacientes no-VIH

• Para organismos sensibles - cura 98.
• Estudio con 171 pacientes con MDR en centro
  asistencial de referencia (Goble, et al. NEJM,
  1993 328527-532)
• 134 pacientes con datos y seguimiento adecuado.
• Utilizaron tratamiento prolongado con al menos 3
  drogas a las cuales los organismos eran
  susceptibles.

29
Resultados (continuación)

• 87 de 134 respondieron al tratamiento.
• 56 porcentaje de respuesta a los 51 meses.
• De los 87 que respondieron, 12 recaídas.
• Mediana de la estadía en hospital 7 meses.

30
TB-MDR y cirugía

• Estambul, 158 pacientes, VIH negativos
  Marzo 1992 Octubre 1999
  (Tahaoglu, et al. NEJM, 2001 345170-174)
• 77 tasa de éxito conversión de cultivo
  (media 1.9 meses rango
  1-9).
• Tratamiento médico solamente 73.
• Tratamiento quirúrgico después de 2 meses de
  tratamiento 89 (32/36).
• Efectos adversos importantes 39
• Resultado de éxito asociado a edad joven y
  ausencia de uso previo de ofloxacina.

31
Tratamiento TB-MDR a nivel comunitario

• Lima, Perú Agosto 1996 febrero 1999, ONG local
  apoyada por la Universidad de Harvard.
• 75 pacientes TB-MDR, edad media 26.8 años.
• 58 regímenes de drogas usados para 75 pacientes.
• Mediana en el drogas/paciente 6 y duración
  23 meses.
• 14/75 muertes durante tratamiento(19)9 dentro
  de los primeros 4 meses de iniciar tratamiento
  MDR.
• 5/75 abandonos (7) 1/75 fracaso de tratamiento
  (1).
• Total 20/75 (27) con resultados desfavorables.

Mitnick, et. al. NEJM 2003348119-28.
32
TB-MDR a nivel comunitario

• Predictores de resultados desfavorables Índice
  de masa corporal (IMC) bajo, hematocrito bajo.
• Predictores para resultado favorable inclusión
  de Etambutol y Pirazinamida en régimen (basado en
  DST).
• Costo de tratamiento promedio 15,681 (504 -
  32,383).
• Seguimiento 3 muertes adicionales dentro de las
  43 semanas después de completar tratamiento
  (total de muertes 17)
• Conclusión Se necesita acortar el tiempo de
  inicio del tratamiento adecuado para mejorar los
  resultados

33
Costos

• Precio de drogas
• Para terapias de 1a línea 20
• Para terapia TB-MDR con drogas de 3a línea
  40006000

• Para controlar un brote de TB-MDR en NY
• gt1 billón

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Errores Fatales

• No conocer la drogo-sensibilidad de M.
  tuberculosis
• Tratamiento inadecuado
• Régimen de drogas inefectivo
• Duración inadecuada de tratamiento
• Drogas en nivel sub-terapéutico
• Falta de monitoreo del paciente
• DOTS/TAES
• Respuesta Clínica

35
M. tuberculosis se vuelve resistente a las
drogas anti-tuberculosas a través de mutaciones
puntuales en su genoma.
Probabilidad de Resistencia Natural Rifampicina
1/108 INH, Estrep, EMB
1/106 INH Rif
1/1014 INHRifEMB 1/1020
36
gt108 organismos en la caverna TB
1 resistente a RIF 100 resistente a
INH 100 resistente a Estrep 100 resistente a
EMB
Probabilidad de resistencia natural Rifampicina
1/108 INH, Estrep, EMB
1/106
37
Para casos nuevos nunca tratados
gt108 organismos en caverna TB
1 resistente a RIF 100 resistente a INH
100 resistente a Estrep 100 resistente
a EMB 0 resistente a INHRif
0 resistente a INHRifEMB
38
100 organismos resistentes a INH permanecen en
la Caverna.
Si es tratado solamente con INH
108 Organismos 1 resistente a RIF 100
resistente a INH 100 resistente a Estrep 100
resistente a EMB
Organismos se multiplican
108 Organismos nuevos 1 resistente a Rif
108 resistente a INH 100 resistente a Estrep
100 resistente a EMB
39
Si es tratado con INH y RIF
108 Organismos 1 Resistente a Rif 108
Resistente a INH 100 Resistente a Estrep
100 Resistente a EMB
1 organismo resistente a RIF e INH
TB-MDR
Organismos se multiplican
40
Ocurrencia espontánea de mutantes de M.
tuberculosis drogo-resistentes (cepas salvajes)a
drogas de segunda línea

• Etionamida
• Capreomicina
• Cicloserina
• Tiacetazona

• 1/103

41
Proyecto Global de Investigación de Resistencia a
Drogas Anti-tuberculosas

• Encuesta puntual en 35 países realizada a través
  de UICTER y OMS.
• Tuberculosis con resistencia primariaSin
  historia de tratamiento previo de TB.
• Tuberculosis con resistencia adquiridaHistoria
  previa de tratamiento antituberculosas.

42
Rango de TB-MDR entre casos nuevos,1996-1999
(Proyecto Global de Investigación OMS/UICTER ,
Reporte No. 2)
Cero TB-MDR
TB-MDR gt3
Uruguay Nueva Caledonia Suiza Venezuela
Cuba Irlanda del Norte Finlandia Francia
Estonia (14.1) Henan (10.8) Latvia (9.0)
Ivanovo (9.0) Tomsk (6.5) Irán (5.8)
Zhejiang (4.5) Mozambique (3.5) Tamil Nadu
(3.4) Perú (3.1)
Rep.Dom. (6.6) Ivory Coast (5.3)-1994-96
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Razón de alarma
Prevalencia de TB Multi-Drogo Resistente

Proyecto Global de Investigación de Resistencia
a Drogas Anti-TB OMS/UICTER (1994-1997).
Países con buen control de TB gt33 cobertura
DOTS/TAES.