II Curso de Aproximacin Diagnstica a los Errores Congnitos del Metabolismo'

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II Curso de Aproximación Diagnóstica a los
Errores Congénitos del Metabolismo.
Diagnóstico sistemático neonatal de alteraciones
hormonales - Hipotiroidismo congénito E. Mayayo
Dehesa - Hiperplasia suprarrenal congénita J.
I. Labarta Aizpún.

• Hospital Infantil Miguel Servet.
• Zaragoza 9 de Mayo de 2008

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CONCEPTO DE HIPOTIROIDISMO CONGENITO

• Es la situación resultante de una disminución
  congénita de la actividad biológica tisular de
  las hormonas tiroideas, bien por producción
  deficiente o bien por resistencia a su acción de
  los tejidos diana, alteración en su transporte o
  en su metabolismo.

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HIPOTIROIDISMO CONGENITO
A) HC POR DISMINUCION DE LA PRODUCCION
HORMONAL 1. HC Hipotálamo hipofisario
(Central). 2. HC Primario (Tiroideo). B)
SINDROMES DE SENSIBILIDAD REDUCIDA A LAS HORMONAS
TIROIDEAS. 1. S. Resistencia a las hormonas
tiroideas. 2. Defecto transporte celular hormonas
tiroideas. 3. Defecto del metabolismo de hormonas
tiroideas.
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HIPOTIROIDISMO CONGENITO

• HC HIPOTALAMO-HIPOFISARIO (CENTRAL)
• PERMANENTE
• Déficit de TRH Esporádico
• Deficiencia aislada de TSH
• Esporádica
• Genética Genes TRH-R subunidad ß TSH
• Panhipopituitarismo
• Esporádico
• Genético Genes POUF 1 TSH, GH, PRL
• PROP 1 TSH, GH, PRL, LH, FSH
• LHX3 TSH, GH, PRL, LH, FSH
• LHX4 TSH, GH, PRL, LH, FSH, ACTH
• TRANSITORIO
• Recién nacido prematuro
• Recién nacido hijo de madre con E. Graves
  1/40.000 RN (screening T4)
• SINDROMES DE SENSIBILIDAD REDUCIDA A LAS HORMONAS
  TIROIDEAS
• S. Resistencia a las hormonas tiroideas Gen
  TRß
• Defecto transporte celular h. tiroideas Gen
  MCT8
• Defecto del metabolismo de h. tiroideas Gen
  SEI CIS BP2

NO SE DETECTAN EN EL CRIBADO NEONATAL-TSH !!
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DIAGNÓSTICO DEL HIPOTIROIDISMO CENTRAL
Clínica Detención precoz del crecimiento y
maduración ósea Manifestaciones de otros déficits
hormonales RN Hipoglucemia, micropene, D.
insípida Panhipopituitarismo genético
Variabilidad clínica y secuencial Laboratorio
FT4 baja TSH baja o normal Test TRH Secreción
de GH, PRL, LH, FSH y ACTH RM Anomalías
hipofisarias y extrahipofisarias ADN
Cribado neonatal (Programa piloto holandés) T4
total, TBG-TSH (1 caso/ 20.000 RN)
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DIAGNÓSTICO DEL S. DE RESISTENCIA A HORMONAS
TIROIDEAS
Clínica (coexistencia síntomas hiper e
hipotiroidismo) Bocio (42-98) Taquicardia
(30) Hiperactividad y déficit de atención (
70) Retraso de la edad ósea y sordera
(21) Transtornos del aprendizaje ( 2/3 de los
niños) Retraso mental (1/3 de los
niños) Laboratorio FT3-FT4 elevadas TSH no
suprimida Efecto dosis-creciente de LT3 sobre
TSH, CPK Colesterol, SHBG, excreción
hidroxiprolina ADN Gen TR?
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DIAGNÓSTICO DEL DEFECTO DEL TRANSPORTE CELULAR DE
HORMONAS TIROIDEAS (THCTD) ALTERACION DEL
TRANSPORTADOR DE MONOCARBOXILATO 8 (MCT8).
Descrito hace 3 años 100 pacientes de 26
familias.

• Clínica Aparición progresiva de un S.
  neurológico a las pocas semanas (S.
  Allan-Herndon-Dudley).
• Retraso del desarrollo cognitivo, ausencia del
  lenguaje.
• Hipotonia axial, espasticidad, Tetraplejia.
• Incapacidad mantener cabeza, sentarse, gatear,
  caminar.
• Falta de coordinación de movimiento
  intencionales, movimientos involuntarios manos y
  brazos.
• Hiperreflexia, hipercinesia paroxistica,
  nistagmus rotatorio, discinesias paroxisticas.
• Laboratorio
• Niveles elevados de T3.
• Niveles bajos de rT3 y habitualmente de T4.
• Niveles normales de TSH o lig. elevados ( lt 6
  mU/ml).
• ADN Gen SLC 16A2 (Cromosoma Xq13.2).

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DIAGNÓSTICO DEL DEFECTO DEL METABOLISMO DE
HORMONAS TIROIDEAS (THCTD)
Descrito en el año 2005 4 pacientes de 2
familias.

• Clínica Talla baja y retraso edad ósea.
• Laboratorio
• Niveles normales - elevados de T4.
• Niveles bajos de T3 y normales - altos de rT3.
• Ligera elevación de la TSH (en un paciente se
  detectó en el cribado neonatal).
• ADN Gen SECISBP2 ? déficit desyodinasas

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PERFIL HORMONAL SERICO DEL HIPOTIROIDISMO
CONGENITO DE LOS SINDROMES DE SENSIBILIDAD
REDUCIDAS A LAS H. TIROIDEAS Y DEL HIPERTIROIDISMO
La TSH puede estar ligeramente elevada en
algunos hipotiroidismos de origen
hipotalámico. T4 libre normal en
hipotiroidismo congénito.
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HIPOTIROIDISMO CONGENITO

• HC. PRIMARIO (TIROIDEO) (1/3.000 RN)
• PERMANENTE
• Disgenesias tiroideas (80-90) Agenesia,
  Hipoplasia. Ectopia
• Esporádicas
• Genéticas (Excepcionales) genes TSH-R Pax8
  TTF2 NKX2.1
• Dishormonogénesis (10-20) Hereditarias (AR)
• Insensibilidad a la TSH genes TSH-R prot.Gsa
  (PHP Ia)
• Defectos captación-transporte de yodo gen NIS
• Defectos organificación del yodo
• Defectos tiroperoxidasa gen TPO (1/40.000 RN)
• Defectos sistema generador H2O2 gen THOX 2
• Defectos síntesis de tiroglobulina (Tg) gen Tg
  (1/40.000-100.000 RN). Expresión reducida TTF1.
• Síndrome de Pendred gen PDS (7,5-10/100.000 RN)
• Defectos de desyodación ( gen DEHAL 1)
• TRANSITORIO (10)
• Iatrógeno Exceso de yodo. Drogas antitiroideas
• Déficit de yodo
• Inmunológico Ac. antitiroideos. AC.TBII
• Genético gen TH0X2

SE DETECTA EN EL CRIBADO NEONATAL!!
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DISGENESIAS TIROIDEASDEFECTOS MOLECULARES
DESCRITOS EN HUMANOS
(A. Grütters The thyroid and Brain 2003
223-233)
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TSH (µU/ml), papel de filtro (sangre) 48-72 horas
TSH lt10
TSH gt50
TSH 10-50
NORMALIDAD
CASO POSITIVO
2ª determinación de TSH
TSH lt10
TSH gt50
TSH 10-50
Centro Endocrinología Pediátrica
Centro Endocrinología Pediátrica
CASO DUDOSO
CONFIRMACION DIAGNOSTICA TRATAMIENTO CON LT4
CONFIRMACION DIAGNOSTICA
T4 LIBRE TSH (suero)
TSH normal FT4 normal
TSH elevada
FT4 baja
FT4 normal
HIPERTIROTROPINEMIA TRANSITORIA
HIPERTIROTROPINEMIA o HIPOTIROIDISMO COMPENSADO
HIPOTIROIDISMO
Tratamiento LT4
suspender LT4 (si se había iniciado)
Tratamiento LT4? ()
() Iniciar tratamiento en todas las disgenesias
y en los tiroides in situ si la FT4 p10 y/o
TSH tras TRH 35 µU/ml
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DETECCION PRECOZ DEL HC PRIMARIO CONFIRMACION
DIAGNOSTICA

• ANAMNESIS FAMILIAR
• INDICE CLINICO
• EXAMENES COMPLEMENTARIOS

a) FUNCION TIROIDEA FT4 y TSH séricas
() Ectopias T4 total normal 36,8 FT4 normal
18,1
b) ETIOLOGIA - Nivel sérico de Tg Ac
antitiroideos (Tg, TPO, TBII) Ioduria - Gammagra
fía-Ecografía c) MADURACION OSEA Superficie
epífisis distal fémur (mm2) () Agenesias 7,9
(10,3) Ectopias 18,8 (16,3) Dishorm 0 (0,0)
Transit 27,6 (4,1) Controles 26 (7,3)
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INDICE CLINICO DE LETARTE et al.
H.I. Miguel Servet MediaDE Grupo total (n43)
4,62,5, Agenesias 6,02,3 (n19) Ectopias
3,52,3 Dishormonogénesis 5,00,0 (n1)
Transitorio 4,31,7 (n6)
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GAMMAGRAFIA I-123 o TC99 ECOGRAFIAS TIROIDEAS
ECTOPIA
AGENESIA
TIROIDES IN SITU
HIPOPLASIA
NORMAL O BOCIO
REEVALUACION DIAGNOSTICA (3 años)
HIPOTIROIDISMO TRANSITORIO
AGENESIA
DISHORMONOGENESIS
HIPOPLASIA
FT4 y TSH normales
(Diagnóstico diferencial)
Tratamiento con LT4 de por vida
Mismo estudio que la confirmación diagnóstica
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Detección precoz del hipotiroidismo congénito
Reevaluación diagnóstica (en todos los casos,
excepto en las ectopias)
Edad 3 años Método suspender tratamiento 4
semanas y estudio tiroideo FT4 y TSH séricas.
Tiroglobulina Gammagrafía Permite establecer el
diagnóstico definitivo Hipotiroidismo
permanente Disgenesias tiroideas Agenesia,
Ectopia, Hipoplasia Dishormonogénesis Hipot
iroidismo transitorio Momento idóneo para
realizar el diagnóstico diferencial de
las dishormonogénesis
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(No Transcript)
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DISHORMONOGENESIS
CAPTACION I123
NORMAL O ALTA
TEST PERCLORATO
NEGATIVO
POSITIVO
DIT EN SUERO Tg EN SUERO DIT EN ORINA ADN GEN Tg
LOMWIOM ORINA Tg EN SUERO DIT EN SUERO ADN GEN TPO
LOMWIOM alta 5 Tg en suero baja ADN gen Tg
Tg suero alta DIT en suero baja ADN gen TPO
DIT en suero alta DIT en orina alta Tg en suero
alta ADN gen DEHAL1
DEFICIT DE YODOTIROSINA DEYODINASA
DEFECTO SINTESIS Y SECRECION DE TIROGLOBULINA
DEFECTO DE ORGANIFICACION

• En los déficits cualitativos es normal o elevada
  (dg. diferencial Test TSH)
• Ante resultados negativos estudiar los genes
  TTF-1 , PAX 8 y THOX2
• LOMWIOM Material yodado de bajo PM

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HIPOTIROIDISMO CONGENITO PRIMARIO TRATAMIENTO
Levotiroxina sódica

• Vía oral. Dosis única diaria 30 antes de la toma
  de alimento
• Disminuye su absorción
• Alimentos fórmulas con soja o semilla de
  algodón, nueces
• Procesos digestivos que disminuyen la superficie
  de absorción S. Intestino corto, cirrosis
• Fármacos carbón activado, hidróxido de aluminio,
  colesteramina, sulfato y gluconato ferroso,
  propranolol
• Aumenta su catabolismo Fenobarbital, fenitoina,
  carbamacepina, rifampicina
• Presentación Gotas (1 gota 5 mcgr). Uso
  hospitalario
• Comprimidos 25, 50, 75, 100 y 150 mcgr
• Elementos clave
• Iniciar el tratamiento precozmente
• Administrar una dosis inicial adecuada
• Conseguir un equilibrio terapéutico (control
  evolutivo)

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DOSIS INICIAL ADECUADA DE L-tiroxina en el
recién nacido
Es aquella que permite normalizar y elevar el
nivel de T4 (T4 total gt 10 µg/dl FT4 gt 1,5
ng/dl, 20 pmol/l 15,5 pg/ml) lo más rápidamente
posible (1-2 semanas) y disminuir y normalizar el
nivel de TSH lt 10 mU/l en el primer mes
10-15 µg/Kg/día
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TRATAMIENTO DEL HC PRIMARIO CON LT4 DOSIS
ORIENTATIVAS SEGÚN LA EDAD
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Detección precoz del hipotiroidismo congénito
Control evolutivo
Objetivo Conseguir un exquisito equilibrio
terapéutico Control clínico -Búsqueda de
signos y síntomas sugerentes de
infradosificación o supradosificación -Somatometr
ía (en cada visita) -Edad ósea (anual) Control
bioquímico FT4 y TSH séricos (mantener niveles
de FT4 según edad y niveles de TSH
normales) Evaluar cociente intelectual
(anual) Examen oftalmológico (hasta los 2
años) Potenciales evocados auditivos (hasta los 2
años) Densitometría ósea (anual)
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Hipotiroidismo Congénito (RN)
L-tiroxina 10-15 µg/Kg/día
DOSIS DE MANTENIMIENTO C. Clínico Síntomas,
signos, T, P, PC, EO (anual) C. Bioquímico FT4,
TSHa
2 semanas
FT4 2,3-3,5 ng/dl (23-35 pg/ml) (TSH no frenada)
4 semanas
cada 1-2 mesesb (1er sem)
FT4 1,5-2,3 ng/dlc (15-23 pg/ml) (mitad superior
rango normal) TSH 0,5-5 µU/l
cada 2 mesesb (2º sem)
cada 3 mesesb (1-3 años)d)
cada 4 mesesb (gt 3 años)

• TSH puede estar elevada el 1er mes
• Control 4 semanas si se modifica dosis
• Ajustar nivel hacia la media en escolares y
  adolescentes (Rovet 1999 correlación negativa
  T4-atención y memoria)
• Agenesias y tiroides in situ Reevaluación a
  los 3 años