Presentacin de PowerPoint

1
Tema 7. Base cromosómica de las enfermedades
humanas Anomalías cromosómicas
Anomalías numéricas euploidías
poliploidía aneuploidías autosómicas de
cromosomas sexuales Anomalías estructurales reord
enaciones equilibradas translocaciones inversi
ones reordenaciones desequilibradas deleciones
duplicaciones Indicaciones clínicas del
análisis cromosómico
2
Anomalías numéricas euploidías poliploidía es
la presencia de varios grupos completos de
cromosomas. Está causada por una polispermia o
por no disyunción en la primera división
meiótica, afecta a aproximadamente el 2 de las
concepciones. Elevadísima tasa de mortalidad
intrauterina
triploidía humana, 69 XXY
3
Anomalías numéricas aneuploidía monosomías
pérdida de un cromosoma trisomías ganancia de
un cromosoma
4
Origen de las anomalías numéricas
no disyunción meiótica
meiosis I
meiosis II
5
Aneuploidía autosómica
monosomías no se conocen trisomías sólo de los
cromosomas 13, 18 y 21
trisomía 13 síndrome de Patau (47, XX, 13)
Frecuencia 1/10.000 nacidos Fenotipo mútiples
anomalías, no alcanzan el mes de vida. Bajo peso,
retraso mental, sordera, defectos
cardíacos, microcefalia, labio leporino
6
Aneuploidía autosómica
trisomía 18 síndrome de Edwards (47, XY, 18)
Frecuencia 1/6.000 nacidos Fenotipo mútiples
anomalías, no alcanzan el mes de vida. Bajo peso,
retraso mental, características faciales propias,
problemas infecciosos, defectos cardíacos y
respiratorios
7
Aneuploidía autosómica
trisomía 21 síndrome de Down (47, XX, 21)
Frecuencia 1/ 800
Fenotipo ojos oblicuos, retraso mental, cabeza
ancha, cara redondeada y mas obstrucción del
duodeno, infecciones respiratorias, leucemias,
defectos cardíacos, esterilidad, sordera,
alteraciones oculares y Alzheimer juvenil.
8
Causas del síndrome de Down El 94 son debidos a
una no disyunción durante la 1ª división meiótica
en los gametos que provienen de la madre. Son
47, XX, 21 ó 47, XY, 21 El 2 son debidos a
mosaicismo 47, XX, 21/ 46, XX El 4 son
debidos a translocación del cromosoma 21 al 14
46, XX der(1421)(q10q10), 21
es muy importante determinar la causa en cada
caso
9
Genes implicados en el síndrome de Down
(21q21.1-22.3) La expresión bioquímica del
síndrome consiste en el aumento de diferentes
enzimas SOD-1 codifica la superóxidodimutasa,
que cataliza el paso del anión superóxido hacia
peróxido de hidrógeno. En condiciones normales
esto contribuye al sistema de defensa
antioxidante del organismo, pero su exceso
determina la acumulación de H2O2, lo que puede
provocar el envejecimiento prematuro. DYRK
codifica una kinasa implicada en desarrollo
cerebral. En el exceso de proteínas codificadas
por este gen parece estar el origen del retraso
mental APP codifica la proteína precursora de
?-mieloide, cuya acumulación está relacionada con
la aparición de Alzheimer COL6A1 Su expresión
incrementada se relaciona con defectos
cardiacos ETS2 Su expresión incrementada puede
ser causa de alteraciones músculo
esqueléticas CBS Su exceso puede causar
alteraciones metabólicas y de los procesos de
reparación del ADN CRYA1 Su sobreexpresión
puede originar cataratas GART La expresión
aumentada de este gen puede alterar los procesos
de síntesis y reparación del ADN IFNAR Es un
gen relacionado con la síntesis de Interferón,
por lo que su exceso puede provocar alteraciones
en el sistema inmunitario.
http//www.down21.org/
10
Aneuploidía de los cromosomas sexuales
monosomía del cromosoma X Síndrome de Turner
(45, X)
Frecuencia1/4.000 nacidas vivas Fenotipo baja
estatura, cuello ancho, infantilismo sexual,
defectos cardiacos y renales, no retraso
mental. y problemas en la percepción
espacial. Causas 50 son 45, X0 30 son
mosaicos 46, XX/45, X u otra alteración 20 son
46, XX con anomalías en el cromosoma X
 
 
Genes implicados
shox (Xp22, Yp11) codifica un factor de
transcripción, cuya monodosis provoca la talla
reducida. En general, todos los genes ubicados en
las regiones que escapan a la inactivación del X
y, por lo tanto, están presentes 2 copias activas
de los mismos tanto en varones como en mujeres
11
Aneuploidía de los cromosomas sexuales
Síndrome de Klinefelter (47, XXY) Frecuencia
11000 Causas 50 50 Variantes
(48, XXYY) (48, XXXY) (48, XXXY) (49,
XXXXY) Fenotipo Al nacer, el niño presenta una
apariencia normal, pero el defecto usualmente
comienza a notarse cuando éste llega a la
pubertad y las características sexuales
secundarias no se desarrollan o lo hacen de
manera tardía, y se presentan cambios en los
testículos que producen esterilidad en la mayoría
de los afectados. Pene pequeño y Testículos
pequeños Vello púbico, axilar y facial
disminuido Disfunción sexual Tejido
mamario agrandado (ginecomastia) Estatura
alta Proporción corporal anormal (piernas
largas, tronco corto) Discapacidad para el
aprendizaje Personalidad alterada Aunque,
la severidad de los síntomas puede variar.
12
Aneuploidía de los cromosomas sexuales
Trisomía del X (47, XXX) Frecuencia
11000 Fenotipo Benigno, aunque estériles. La
causa que explica la existencia de talla alta es
la presencia de un cromosoma X extra. Mosaicos
46,XX/47,XXX presentan una talla normal. Pueden
sufrir de trastornos menstruales, esterilidad y
menopausia precoz.
httpwww.triplo-x.org
Síndrome XYY (47. XYY) Frecuencia
11000 Fenotipo Se detectó un incremento en la
prevalencia de este cariotipo XYY (20/1000 vs
1/1000 en la población) entre los varones altos,
con retraso mental y encarcelados, creándose un
estereotipo para estos individuos de tener
alteraciones de conducta, con agresividad física
y violencia (1 de riesgo vs 0,1 de riesgo en
varones 46,XY) La talla alta en los varones
47,XYY está relacionada con la existencia de
genes extra de crecimiento en el cromosoma Y
adicional SHOX y GCY (gen del crecimiento
específico del cromosoma Y)
13
Determinación sexual
cromosómico
genotípico
5ª semana factor estimulante de testículos
SRY (Yp11.3)
Wolf
Muller
macho XX, hembra XY
testículos
inhibidor de Muller
gonadal
6ª-7ª semana
testosterona
receptores celulares activación
expresión
DH-testosterona
(Xq11-12)
XY(5p15)
mutación síndrome de feminización testicular
pseudohermafroditismo
fenotípico
caracteres sexuales secundarios
hembras XY
Juana de Arco?
14
Anomalías estructurales reordenaciones
equilibradas no hay pérdida ni ganancia de
material translocaciones translocación
recíproca translocación robertsoniana inversio
nes pericéntrica paracéntrica reordenaciones
desequilibradas hay pérdida ó ganancia de
material deleciones microdeleciones duplicacion
es
15
Origen de las anomalías estructurales
rotura y reunión
16
Origen de las anomalías estructurales
sobrecruzamiento
17
Anomalías estructurales reordenaciones
equilibradas no hay pérdida ni ganancia de
material translocaciones translocación
recíproca translocación robertsoniana inversio
nes pericéntrica paracéntrica
18
translocación recíproca
El portador suele ser normal
(meiosis)
Su descendencia puede ser normal con
trisomia con monosomía (del material translocado)
producción de gametos
19
translocación robertsoniana cromosomas 13,
14,15, 21 y 22
se pierden los brazos cortos de dos cromosomas
no homólogos y los largos se unen por el
centrómero
Translocación en el síndrome de Down familiar
Su descendencia puede ser normal, con trisomia
o con monosomía para el material traslocado
El padre portador es normal 45, XY, t(14q21q)
20
13
13
21
Inversión pericéntrica cuando la inversión
incluye al centrómero
los cromosomas homólogos aparean formando una
bucle No hay problema a menos que
haya una recombinación dentro del bucle en un
heterocigoto para una inversión
22
Inversión paracéntrica cuando la inversión
NO incluye al centrómero
los cromosomas homólogos aparean formando una
bucle No hay problema a menos que
haya una recombinación dentro del bucle en un
heterocigoto para una inversión
23
Deleciones Causas rotura-reunión/ recombinación
desigual/segregación anormal microscópicas
detectables al microscopio
Síndrome del maullido del gato (46,5p) tb 46,XX
del(5p) Frecuencia 150.000 Fenotipo tono de
llanto especial, retraso mental, microcefalia
Síndrome de Wolf-Hirschhorn (46,4p) tb 46,XX
del(4p). Frecuencia 1/50.000 Fenotipo cara
peculiar en forma de casco griego,
microcefalia, cardiopatías, problemas renales y
respiratorios, retraso mental. Mueren antes de
los dos años.
Otros síndromes Deleción 18p, Deleción Parcial
4p, Deleción 4q, Deleción 4q (31 qter), Deleción
4q (32 qter), Deleción 4q (33 qter), Deleción
Parcial 8p, Deleción Parcial 9, Deleción 11q
Parcial, Deleción Parcial 13q.
24
Deleciones Causas rotura-reunión/ recombinación
desigual/segregación anormal microdeleciones
menores a 5Mb. Detección por Bandeo de alta
resolución FISH
Análisis de los fragmentos de DNA tras cortar con
ER
(RFLP)
Síndrome de Prader-Willi/Angelman Microdeleciones
del cromosoma Yq, que causan el 50 de los
casos de infertilidad masculina
Microdeleciones del cromosoma 22q11.2 Frecuencia
1/5000 Síndrome Di George tienen una gran
susceptibilidad a infecciones por
microorganismos oportunistas, como los hongos. No
debe confundirse con el síndrome de
inmunodeficiencia combinada grave. Síndrome
velo-cardio-facial malformaciones
craneofaciales, cardiopatías, talla baja,
hipotonía, retraso mental, susceptibilidad a
infecciones por subdesarrollo o ausencia del
timo.
25
Isocromosomas
Cromosomas metacéntricos producidos cuando el
CENTRÓMERO se divide transversalmente en lugar
de longitudinalmente. Los cromosomas
producidos por esta división anormal son
cromosomas que tienen los dos brazos largos del
cromosoma original, pero no brazos cortos y otro
cromosoma que está formado por los dos brazos
cortos y no tiene brazos largos. Cada uno de
estos isocromosomas constituye una duplicación y
deleción simultáneas
Cromosomas en anillo
Cromosomas en los que se fragmentan los extremos
y se unen formando una molécula circular. Se han
descrito para X, 13, 14, 18, 21. La cantidad de
material genético perdido en los dos extremos
del cromosoma puede variar, pérdida muy escasa
de material genético puede no tener ningún
síntoma evidente falta significativa de material
cromosómico puede tener muchos síntomas.
46,XY, r(13) (p11.2q32)
26
Duplicaciones Causas rotura-reunión/
recombinación desigual/segregación anormal
Síndrome de la duplicación 10q Síndrome de la
duplicación 6q, parcial Síndrome de la
duplicación 10q, Distal Síndrome de la
duplicación 15q, Distal Síndrome de la
duplicación 6q, Distal Síndrome de la
duplicación 15q, Parcial
27
Inestabilidad cromosómica
normalmente provocada por mutaciones en genes
cuyos productos están implicados
en REPLICACIÓN (actividad correctora de la DNA
polimerasa) REPARACIÓN (enzimas de los
diferentes sistemas) Enfermedades
relacionadas Anemia de Fanconi Xeroderma
pigmentosum Síndrome de Bloom
anomalías cromosómicas en células somáticas
Cáncer
28
leucemia promielocítica aguda, también conocida
como leucemia mieloide-3
translocación recíproca entre los brazos largos
de los cromosomas 15 y 17, t(1517)(q22q11.2-q12
)
Como consecuencia de esta translocación se
produce una fusión del gen situado en el locus
15q22 (gen PML - iniciales de ProMyelocytic
Leukaemia-) con el gen para el ácido retinoico
(RARa), este último localizado en 17q12-21.
La expresión del gen PML-RARa produce una
proteína que contiene los dominios de
dimerización y de unión al DNA del gen PML
nativo, y los dominios de unión al DNA y a otros
ligandos del receptor al RARa. Esta proteína
muestra un efecto dramático sobre la arquitectura
nuclear del promielocito, produciendo la ruptura
de los llamados cuerpos nucleares de la PML que
son componentes estructurales criticos, haciendo
que la maduración del promielocito quede
bloqueada en el estadio de promielocito y no
pueda seguir la cadena de diferenciación mieloide
29
Leucemia mieloide crónica
translocación recíproca entre los brazos largos
de los cromosomas 9 y 22, t(922)(q34q11).
Desplazamiento del protooncogen abl del 9 al 22,
produciendo un aumento de actividad de una
kinasa neoplasia linfocitos El cromosoma
Philadelphia
Linfoma de Burkitt
translocación recíproca entre los brazos largos
de los cromosomas 8 y 14, t(814)(q24q32).
Desplazamiento del protooncogen myc del 8 al gen
de genes de inmunoglobulinas.
30
NOMENCLATURA ESTÁNDAR DE CITOGENÉTICA (1960)
Algunos de las reglas y abreviaturas más
frecuentemente empleadas son El número de
cromosomas se indica por un número que se coloca
en primer lugar, seguidos de una XX (mujeres) o
XY (varones). Por ejemplo 46, XX representa el
cariotipo de una mujer normal 46. XY el
de un hombre normal Si el número de cromosomas
es inferior o superior al normal, se indica en
número, y el cromosoma duplicado se señala al
final. Por ejemplo 47, XX21 es el carotipo
que indica que el cromosoma 21 está duplicado
en un varón (síndrome de Down)
45, X0 es el carotipo que indica la ausencia de
un cromosoma X en una mujer
(síndrome de Turner) p brazo corto del
cromosoma q brazo largo de cromosoma p(22)
brazo corto del cromosoma afectando a la banda
22 q(12) brazo largo del cromosoma afectando a
la banda 12
31
Además, se utilizan las siguientes abreviaturas
del Deleción de novo una
anormalidad de un cromosoma no heredada der
cromosoma derivado dic dicéntrico
dup duplicación fra locus frágil
ins inserción inv inversión i o
iso isocromosoma mat origen materno
mos mosaico pat origen paterno
signo más() de más o ganancia signo
menos (-) pérdida r cromosoma en
anillo rob translocación robertsoniana
t translocación tel Telomero (final
del brazo del cromosoma) ter Extremo
terminal del cromosoma upd disomía
uniparental ? incierto
32
Algunos ejemplos 46,XX,r(7)(p22q36) mujer
con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es
en anillo, el que la banda 22 del brazo corto se
ha fusionado con la banda 36 del brazo
largo 46,XY,t(1517)(q22q11.2-q12) varón con
46 cromosomas en los que se producido una
translocación entre los cromosomas 15 y 17
afectando a las bandas q22 del primero y las
bandas q11.2-12 del segundo. 46,XX,del(14)(q23
) mujer con 46 cromosomas en los que se ha
producido una deleción de la banda 23 del brazo
largo del cromosoma 14
33
Indicaciones para realizar un análisis cromosómico
Avanzada edad materna (35 años y más) Un
padre portador de reordenamiento cromosómico
balanceado. Hijo previo con síndrome de Down u
otras enfermedades cromosómicas. Historia
familiar de malformaciones congénitas y/o
alteraciones cromosómicas Diagnóstico del
sexo fetal en mujeres portadoras de enfermedades
ligadas al sexo. Hallazgos
ultrasonográficos de malformaciones fetales
frecuentemente asociadas con enfermedades
cromosómicas (cardiovasculares, digestivas,
genitourinarias y pliegue nucal,
fundamentalmente) Marcadores bioquímicos en
suero materno (AFP/hCG) Ambientales
exposición a radiaciones ionizantes, ansiedad
materna, etc.. Problemas de fertilidad