Sesin Bibliogrfica 2362 Una vacuna pandmica, frente al virus de la gripe H5N1, de virus fraccionados

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Sesión Bibliográfica 2362 Una vacuna
pandémica, frente al virus de la gripe H5N1, de
virus fraccionados y adyuvada con hidróxido de
aluminio, produce una respuesta protectora en el
67 de los sujetos, con un perfil de seguridad
aceptable Bresson JL, Perrone Ch, Launay O,
Gerdil C, Saville M, Wood J, et al. Safety and
immunogenicity of an activated split-virion
influenza A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) vaccine
phase I randomised trial. Lancet 2006 367
1657-1664. Revisado por Joan Puig Barberà
(jpuigb_at_terra.es)Grupo EINA-PV
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• ANTECEDENTES
• El virus aviar H5N1 está en el origen de
  varios brotes en aves migratorias y en
  explotaciones avícolas en Asia, África y Europa,
  habiendo causado aproximadamente 200 casos
  confirmados en humanos (mayo 2006) con una
  letalidad cercana al 55 (1). A pesar de la
  inexistencia de pruebas concluyentes sobre la
  capacidad de este virus para transmitirse persona
  a persona (2), la cepa H5N1 es una fuente
  potencial de la próxima pandemia gripal (3). La
  OMS, en su plan de preparación frente a la gripe,
  considera la situación actual como la fase 3, de
  6, y aconseja, en esta fase, la realización de
  esfuerzos para el desarrollo de una vacuna
  pandémica (4).

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• ANTECEDENTES (cont.)
• Las autoridades reguladoras (Comité Europeo
  de los Fármacos de Uso Humano CHMP, Agencia
  Europea del Medicamento EMEA) han desarrollado
  guías que permitirán la autorización acelerada de
  estas vacunas para ello, se recomienda la
  preparación del dossier de autorización con
  vacunas prototipo así, al aparecer el virus
  pandémico todo el proceso podría realizarse con
  el virus pandémico con garantías suficientes y de
  forma acelerada.

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• PREGUNTA CLÍNICA
• Cuál es la reactogenicidad e inmunogenicidad,
  así como la dosificación más adecuada, de una
  vacuna del virus de la gripe A/Vietnam/1194/2004
  (H5N1), fraccionada y adyuvada con hidróxido de
  aluminio?

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• POBLACIÓN ESTUDIADA Y AMBITO DEL ESTUDIO
• Voluntarios sanos de 18 a 40 años de edad.

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• DISEÑO DEL ESTUDIO Y VALIDEZ
• Ensayo clínico de fase 1, no enmascarado, con
  asignación al azar de los sujetos a cada 1 de los
  6 grupos posibles. Vacuna adyuvada con hidróxido
  de aluminio o sin adyuvante, y con 7,5 µg, 15 µg
  o 30 µg de hemaglutinina, administradas, por vía
  intramuscular, intradeltoidea, a dos dosis, con
  una separación de 21 días. Se midieron los
  niveles de anticuerpos (inhibición de la
  hemoaglutinación y título de anticuerpos
  neutralizantes) antes de la administración de la
  primera dosis y a los 21 días de la
  administración de la primera y la segunda dosis.

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• EFECTOS MÁS IMPORTANTES MEDIDOS
• Efectos adversos y respuesta inmunitaria
  seroconversión (porcentaje de sujetos que
  cuadriplican los títulos) y seroprotección
  (porcentaje de sujetos con títulos superiores a
  1/40).

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• RESULTADOS PRINCIPALES
• Fueron incluidos 300 voluntarios, asignándose en
  una relación 11, 50 individuos a cada uno de los
  seis grupos. La administración de la vacuna en
  todas sus formulaciones fue, en general, bien
  tolerada. En siete casos (seis en receptores de
  vacuna adyuvada y en un receptor de vacuna no
  adyuvada) se observó una reacción local de más de
  5 cm y en cinco casos (cuatro receptores de
  vacuna adyuvada en cada una de sus
  concentraciones y en un receptor de vacuna no
  adyuvada) se manifestó la presencia de efectos
  sistémicos graves durante al menos un día (cuatro
  casos de cefalea y uno de mialgia que impidieron
  desarrollar las actividades habituales).

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• RESULTADOS PRINCIPALES (cont.)
• No se presentaron reacciones febriles con
  temperatura superior a los 38 ºC. Más de la mitad
  de los participantes en cada grupo experimentaron
  alguna reacción local o sistémica. Las reacciones
  locales fueron más frecuentes en los que
  recibieron vacunas adyuvadas. Las reacciones más
  frecuentes fueron las de dolor local, cefalea o
  mialgia.

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• RESULTADOS PRINCIPALES (cont.)
• La mejor respuesta se obtuvo con la vacuna de 30
  µg de hemaglutinina adyuvada con hidróxido de
  aluminio, que produjo la seroconversión en el 66
  de los sujetos después de la administración de
  una segunda dosis. El hidróxido de aluminio no
  mejoró la respuesta inmunitaria de las
  formulaciones más bajas, tanto la administración
  de 7,5 µg, como 15 µg, adyuvados o no. Con estas
  dosis se obtuvo la seroconversión del 40.

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• RESULTADOS PRINCIPALES (cont.)
• En cuanto a la seroprotección (porcentaje de
  sujetos que alcanzan títulos superiores a 1/40)
  fue del 67 en los que recibieron 30 µg con
  hidróxido de aluminio, frente 44 en los que
  recibieron 15 µg, con y sin hidróxido de aluminio
  y del 43 de los que recibieron 7,5 µg sin
  adyuvar, la respuesta fue mucho menor (28) en
  los que recibieron 7,5 µg adyuvados.

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• CONFLICTOS DE INTERÉS
• Finaciado por Sanofi Pasteur, algunos de los
  investigadores trabajan para Sanofi Pasteur.

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• RECOMENDACIONES PARA LA PRÁCTICA
• Conclusión
• La administración de dos dosis, intramusculares,
  de una vacuna frente al virus H5N1 adyuvada con
  hidróxido de aluminio produce una respuesta
  protectora en el 67 de los sujetos, con un
  perfil de seguridad aceptable.

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• RECOMENDACIONES PARA LA PRÁCTICA (cont.)
• Comentario
• A partir de los resultados disponibles hasta la
  fecha (5-7) se puede ir dibujando el perfil de la
  vacuna pandémica. Si partimos de la situación
  actual, en la que la capacidad de producción es
  muy limitada, que para la obtención de una
  respuesta inmunitaria se precisan dos dosis, y
  que la producción en cultivos celulares está en
  fases muy iniciales, es posible aventurar que la
  vacuna será seguramente adyuvada y de bajo
  contenido antigénico (ver Sesión Bibliográfica
  del estudio de Treanor et al sobre este aspecto y
  otros comentarios de interés).

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• RECOMENDACIONES PARA LA PRÁCTICA (cont.)
• Comentario
• De las vacunas posibles, los resultados
  obtenidos con las vacunas adyuvadas con hidróxido
  de aluminio son quizá los más contradictorios,
  quizá por las diferencia observadas en los
  resultados obtenidos tras utilizar vacunas
  fraccionadas o vacunas de virus enteros (8), y
  los más prometedores los obtenidos con vacunas de
  7,5 µg de subunidades adyuvadas con MF59 (5,6,9).

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• REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
• 1.WHO. Cumulative number of confirmed human
  cases of avian influenza A/(H5N1) reported to
  WHO. En línea WHO última actualización
  2006. Consulta 6 May 2006.
• 2.Ungchusak K, Auewarakul P, Dowell SF, Kitphati
  R, Auwanit W, Puthavathana P et al. Probable
  person-to-person transmission of avian influenza
  A (H5N1). N Engl J Med. 2005352333-40.
• 3.Evolution of H5N1 avian influenza viruses in
  Asia. Emerg Infect Dis. 2005111515-21.

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• REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS (cont.)
• 4.WHO. WHO global influenza preparedness plan
  the role for WHO and recommendations for national
  measures before and during pandemics. En línea
  WHO última actualización 2005. Consulta 22
  May 2006.
• 5.Nicholson KG, Colegate AE, Podda A, Stephenson
  I, Wood J, Ypma E et al. Safety and antigenicity
  of non-adjuvanted and MF59-adjuvanted influenza
  A/Duck/Singapore/97 (H5N3) vaccine a randomised
  trial of two potential vaccines against H5N1
  influenza. Lancet. 20013571937-43.

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• REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS (cont.)
• 6.Stephenson I, Nicholson KG, Colegate A, Podda
  A, Wood J, Ypma E et al. Boosting immunity to
  influenza H5N1 with MF59-adjuvanted H5N3
  A/Duck/Singapore/97 vaccine in a primed human
  population. Vaccine. 2003211687-93.
• 7.Treanor JJ, Campbell JD, Zangwill KM, Rowe T,
  Wolff M. Safety and immunogenicity of an
  inactivated subvirion influenza A (H5N1) vaccine.
  N Engl J Med. 20063541343-51.

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• REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS (cont.)
• 8.Hehme N, Engelmann H, Kuenzel W, Neumeier E,
  Saenger R. Immunogenicity of a monovalent,
  aluminum-adjuvanted influenza whole virus vaccine
  for pandemic use. Virus Res. 2004103163-71.
• 9.Stephenson I, Bugarini R, Nicholson KG, Podda
  A, Wood JM, Zambon MC et al. Cross-reactivity to
  highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses
  after vaccination with nonadjuvanted and
  MF59-adjuvanted influenza A/Duck/Singapore/97
  (H5N3) vaccine a potential priming strategy. J
  Infect Dis. 20051911210-5.