Farmacologa en la insuficiencia heptica

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Farmacología en la insuficiencia hepática

• Dra Carla Bustios Sanchez
• UNIDAD HIGADO
• HNERM

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INTRODUCCION

• El 9 de la reacciones adversas tienen compromiso
  hepático
• La EHC o EHA no han demostrado ser factor de
  riesgo para el desarrollo de hepatotoxicidad en
  las vasta mayoría de drogas que actuan
  impredeciblemente (por ejm no basados en dosis o
  la duración de la terapia) o intrinsicamente
  causando injuria hepática.
• Algunos agentes han demostrado tener un alto
  riesgo de hepatotoxicidad en pacientes con EHC (
  virus B y C)

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AGENTES REPORTADOS TENER UN RIESGO ALTO DE
HEPATOXICIDAD EN ENFERMEDAD HEPATICA
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DROGAS CONTRAINDICADAS EN EHC
Otros fármacos son contraindicados en la etiqueta
de los fármacos en EHC basados en efectos
hepáticos pre-clínicos en animales o reportes de
injuria hepática en estudios clínicos.
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DROGAS USADAS A DOSIS MENORES
Para un numero de otros agentes estas
prohibiciones son empíricas o derivadas de
cambios potenciales esperados en la
farmacocinética o en metabolismo alterada de la
droga en cirrosis u otras causas de EHC
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CAMBIOS EN LA DISPONIBILIDAD DE LAS DROGAS EN EHC
SEVERA

• Muchas drogas no son probadas en pacientes con
  cirrosis hepática, cambios en PK, farmacodinamica
  (PD) y en el metabolismo de las drogas en
  enfermedad hepática son frecuentemente
  extrapoladas de sujetos con deterioro leve
  hepático
• Muchas drogas causan injuria hepática inducida
  por drogas vía genético, polimorfismo adquirido
  en cit P450 , haplotipos HLA, estados acetilador
  u otras vias metabólicas

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• Además alteración en la disponibilidad y
  clearance de estos agentes
• Sin embargo DILI ha sido directamente atribuido
  a la alteración PK/PD del paciente con cirrosis.

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AGENTES POTENCIALMENTE HEPATOTOXICOS

• Estatinas y otros hipolipemiantes
• Anti TBC
• Terapia HAART
• AINES
• Paracetamol
• Otras drogas

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ESTATINAS

• Todas son metabolizadas por cit p450 excepto el
  pravastatin
• Frecuencia de anormalidades hepáticas es bajo
• En estudios clínicos grandes solo 1 presenta gt3
  VN no diferente al grupo placebo
• Es leve, dosis relacionada, no progresiva
• Casos de IHA raro y causal?? 1/millon

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EVIDENCIA

• Estudios de Tolman y Chalasani han demostrado la
  seguridad de lovastatin, atorvastatin y
  simvastatin comparado al placebo en individuos
  con NAFLD
• El estudio Heart de Dallas se demostró que el uso
  de estatinas no eleva transaminasas comparado con
  el que no usa.
• Estudio cohorte de Khorashadi y col y uno pequeño
  de Gibson no encontraron riesgo de estatinas en
  pacientes con HVC

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• No riesgo de su uso en hipercolesterolemia de
  transplantados recientes, CBP y NALFD
• En cirrosis se puede alterar el PK y el
  metabolismo de algunas estatinas pero con
  pravastatin no alteraciones

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ESTUDIO CON PRAVASTATIN DUPLICACION ALT EN 36
SEM
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OTROS AGENTES HIPOLIPEMIANTES

• Acido nicotínico es usado para aumentar el HDL y
  está asociado a injuria dosis dependiente que
  puede ser mortal
• Esta injuria esta relacionada a formulaciones con
  altas dosis
• Debe ser monitorizado cada 6 a 12 semanas durante
  el 1 er año en pacientes sin disfunción hepática
• Dosis no mayores de 3 gr / dia reduce el riesgo
  de injuria

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• El fenofibrate y clofibrate pueden aumentar el
  riesgo de formar litiasis el cual puede aumentar
  enzimas
• Con fenofibrato se ha reportado severa injuria
  pero no ha sido estudiado en EHC
• El riesgo de rabdomiolisis esta incrementado
  cuando se combina con estatinas , no se conoce si
  EHC aumenta el riesgo

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• Con Ezetimibe se ha reportado casos de hepatitis
  colestásica y HAI agudo y el incremento de
  transaminasas es con la asociación de otras
  estatinas pero no hay estudios en EHC
• Las resinas de acido biliares no han reportado
  injuria hepática como la colestiramine

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ANTIMICROBIANOS

• El Instituto Nacional de Salud encontró que los
  antimicrobianos son responsables del 43 de DILI
• La amoxicilinclavulanate es la causa que lleva a
  DILI en varias series pero no mayor riesgo en
  EHC
• Solo los anti TBC y tratamiento antiretrovirales
  (HAART) tienen mayor riesgo en EHC

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ANTI-TBC

• El 20 de pacientes con INH desarrolla elevación
  de enzimas que no progresa en el tratamiento y
  en algunos casos se resuelve espontaneamente
• Sin embargo hay factores de riesgo para la
  injuria inducida por isoniazida en pacientes
  mayores, ingieren alcohol, embarazo /postparto,
  malnutridos o que combinan con rifampicina y PZA
• Otros factores el polimorfismo genético de
  N-acetiltransferase (NAT2) hepático, que lleva al
  estado de acetilador lento, y el loci del
  glutation S-transferase que lleva a la mutacion
  de M1 nulo
• Pacientes con HIV tienen menor riesgo de DILI que
  con hepatitis B y C

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EVIDENCIAS

• Ungo y col encontró que pacientes con HIV tienen
  riesgo de DILI de 4 veces los que tienen HCV de 5
  veces y los coinfectados de 14,5 veces
• Wong y col encontró que en HVB el riesgo de 4
  veces más
• Saigal y col encontró que sustituir a la INH por
  ofloxacina en EHC reduce el riesgo de
  hepatotoxicidad

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• Las guias de la Sociedad Americana toráxica
  recomiendan que pacientes con EHC con HIV, los
  que toman alcohol y reciben INH deben
  monitorizarse las enzimas y la clínica
• Se recomienda que se descontinue la INH si ALT es
  mayor de 5 veces el valor o mas de 3 si hay
  síntomas de hepatitis aguda o elevación de
  bilirrubinas

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• Rifampicina puede producir una interferencia
  dosis dependiente con la bilirrubina por una
  unión con la bomba sal biliar exportadora que
  lleva hiperbilirubinemia indirecta
• En pacientes con EHC la ictericia es más
  prolongada
• La Rifampicina puede producir injuria
  hepatocelular como una reacción de
  hipersensibilidad

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EVIDENCIA

• Bachs y col encontraron que 2 de 16 con CBP
  desarrollaron hepatitis
• Otros no encontraron riesgo de toxicidad
• Prince y col encntraron 3 casos de
  hepatotoxicidad (7.3) y uno requirió transplante
  en CBP
• El monitoreo de enzimas en EHC es importante

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• La pirazinamida produce una hepatotoxicidad dosis
  dependiente y debe usarse con cautela en
  asociación con otras drogas
• El uso de alopurinol disminuye el clearance de
  PZA e incrementa el riesgo de toxicidad
• Esta combinación en EHC debe ser usada con
  precaución

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MEDICAMENTOS HIV

• Baja incidencia de anormalidades de enzimas
  (56) vistos con inhibidores nucleoside reverse
  transcriptase (NRTIs), pero es más en
  coinfectados
• Zidovudine, stavudine y didanosine tambien se ha
  asociado con DILI con dsifuncion mitocondrial,
  acidosis lactica, y estatosis
• Hiperlacticemia esta asociada con nausea,
  vomitos, dolor abdominal y perdida de peso.
  Sindrome de acidosis lactica (14 / 1000
  pacientes año) esta asociado con FMO y mortalidad
  de 30100 y va con IHA

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• Lamivudine, tenofovir and emtricitabine debe ser
  usado con cautela
• Abacavir causa anormalidades enzimaticas 5 a 6
  asociado con hipersensibilidad, a las 6 semanas
  con fiebre, nausea, vomito, telargia y dolor
  abdominal
• Se ha asociado a polimorfismo HLA-B5701 por lo
  que los pacientes deben ser evaluados para esto
• Otros factores el uso de hidroxiurea en pacientes
  con stavudine o didanosino o el uso de ribavirina
  con didanosino
• La ribavirina incrementa la fosforilizacion de
  didanosino incrementando la toxicidad
  mitocondrial

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• En no NRTIs (NNRTIs) hay incrementado riesgo de
  alteracion de enzimas con 19 con nevirapine y
  15 con efavirenz (vs. 16 y 8 en no
  coinfectados)
• Este riesgo se incrementa con IP
• Son 2 tipos de toxicidad la reaccion de
  hipersensibilidad y la idiosincrática
• Los polimorfismos que aumentan el riesgo de DILI
  son HLADRB 0101 para nevirapine y CYP2B6 para
  efavirenz.
• Mujeres con CD4gt250 y hombres CD4 gt400 y IMC bajo
  tienen mayor riesgo

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MEDICAMENTOS ASOCIADOS CON DILI
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RECOMENDACIONES PARA HAART EN HIV Y EHC
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AINES

• Diclofenaco (injuria hepatocelular) y sulindac
  (injuria colestasica) son los 2 agentes más
  hepatotóxicos
• Diclofenaco ha sido asociado a deterioro de
  hidroxilación asociado a polimorfismo genetico
  UGT2B7
• Sin embargo en una serie de casos reportados por
  la FDA no mayor riesgo con EHC
• Sulindac causa injuria por mecanismos de
  hipersensibilidad no mayor riesgo se ha asociado
  a EHC
• Se requieren monitoreo de ALT y AST en EHC

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• Además del riesgo de SHR y del HDA, por lo que no
  deben usarse en EHC
• Aspirina y otros salicilatos son potencialmente
  más hepatotóxicos en pacientes con cirrosis por
  la hipoalbuminemia
• Se usa Ibuprofeno en terapia de hepatitis C sin
  mayores consecuencias

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PARACETAMOL

• La droga más frecuentemente implicada en IHA
• Sin embargo usada en bajas dosis puede usarse en
  EHC no OH
• Estudios farmacineticos en pacientes con EHC y
  HTP revelan que el estado hemodinámico es
  importante y puede alterar la sensibilidad al
  paracetamol
• La interacción con alcohol es conocida y puede
  ser dañino

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OTRAS DROGAS

• Anestésicos
• Estudios en HCC donde se evaluó fentanyl,
  propofol, thiopental, ketamine, benzodiazepines e
  isoflurane reveló que son bien tolerados con
  minimas complicaciones
• Sin embargo DILI leve a severa ha sido vista con
  isoflurano y debe ser usado con precaución en EHC
• El sevoflurane se ha investigado en EHC y se han
  visto cambios en la función hepática leves

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• Anticonvulsivantes
• La fenitoína produce injuria por
  hipersensibilidad no requiere monitoreo
  enzimático
• El acido valproico si requiere monitoreo y debe
  ser usado con precaución en EHC por alteraciones
  en el clearance

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• Lamotrigine raro asociado a DILI , sin embargo
  tiene bajo clearance en EHC. Reducir dosis al 25
  o 50 si hay ascitis
• Carbamazepine requiere monitoreo de enzimas ya
  que puede agravar la enfermedad hepática
• Zonisamide ha reportado casos de ductupenia
• Fenobarbital que es metabolizado por cit 450 no
  esta contraindicado en EHC

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• Antiplaquetarios
• Puede aparecer injuria colestásica y la EHC no es
  factor de riesgo
• Los nuevos derivados tienopiridine, clopidogrel,
  tiene a la fecha 5 casos de DILI no mayor riesgo
  en EHC

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• Agentes hormonales
• Anti-estrogeno como tamoxifen requiere monitoreo
  de transaminasas y el desarrollo de
  esteatohepatitis es de 30, por lo que requiere
  evaluar una EHC
• La intolerancia glucosa es predictor de DILI
• Los antiandrogenos ciproterone acetate and
  flutamide se han asociado a IHA y requiere
  monitoreo de enzimas, en pacientes con hepatitis
  viral ya que el riesgo de hepatotoxicidad es mayor

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• Agentes hipoglicemiantes
• Rosiglitazone y pioglitazone no tienen la
  hepatotoxicidad del troglitazone, por lo que se
  debe monitorizar enzimas. Este último agente está
  contraindicado en EHC
• Estudios de rosiglitazone y pioglitazone en el
  tratamiento de NAFLD han demostrado su seguridad
  y eficacia

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• Metformin no debe ser prohibido en EHC ya que ha
  demostrado ser beneficioso en el manejo de NASH
• Las sulfonilureas, causan DILI por mecanismos de
  hipersensibilidad no tiene mayor riesgo en EHC
• Los inhibidores de Glucosidase puede causar DILI
  pero el riesgo en EHC no se ha evaluado

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RECOMENDACIONES

• Las estatinas y las nuevas thiazolidinediona han
  demostrado se seguros y útiles en EHC.
• Drogas como la isoniazida deben ser monitorizadas
  cada 4 semanas como mínimo en pacientes con EHC
• Otras estrategias para aumentar la seguridad de
  drogas hepatotóxicas es prohibir alcohol y otros
  agentes que potencialmente pueden inducir el
  metabolismo de drogas o reducir el glutation por
  ejm el alcohol potencia hepatotoxicidad drogas
  como el metrotrexate, isoniazida, halotano y
  vitamina A.

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• Se debe determinar niveles basales de AST, ALT,
  FA y bilirrubina ya que algunas elevaciones puede
  ser inducido por drogas, al suspenderse la
  medicación se debe observar las variaciones de
  las transaminasas.
• En general la hepatitis viral, la
  esteatohepatitis representan factores potenciales
  que incrementan la incidencia de DILI.
• NAFLD tiene 4 veces más riesgo de DILI que HVC,
  probablemente por la disfunción mitocondrial.

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• El uso de medicamentos asociados a injuria
  hepática en EHC es un area controversial
• Algunos agentes como INH, ofrecen la posibilidad
  de evaluar polimorfismos genéticos que
  identificarán pacientes que tienen mayor riesgo
  de DILI.
• Nuevos marcadores genómicos y otros biomarcadores
  que predicirán la susceptibilidad de DILI.

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• FIN