Leflunomida' Cinco aos despus

1
Leflunomida. Cinco años después

• José Mª Alvaro-Gracia Alvaro
• Hospital Universitario de la Princesa
• Madrid

2
Leflunomida a largo plazo

• Eficacia clínica
• Efecto sobre progresión radiológica
• Seguridad
• Nuevas utilizaciones

3
Leflunomida. Cinco años después

• Eficacia clínica a largo plazo

4
Early improvements with leflunomide are
maintained in the long term 5-year follow-up data

• Kalden J.
• University Erlangen-Nuremberg, Germany

5
Origen de los pacientes del estudio abierto de
extensión 3009
Estudios Fase III (N 1839) Aleatorizado, doble
ciego (DC)
MN302 (N 999) Leflunomida vs Metotrexato 12
meses ext a 24 meses
MN301 (N 358) Leflunomida vs placebo vs
Sulfasalazina 6 meses ext a 12 y 24 meses
US301 (N 482) Leflunomida vs placebo vs
Metotrexato 12 meses ext a 24 meses
3009 (n214) Leflunomida extensión abierta (Mayo
1998Febrero 2000)
6
Estudio abierto de extensión Fase III (3009)
Pacientes y tratamientos

• Pacientes que
• Se beneficiaron con leflunomida
• Completaron 2 años de tratamiento en los estudios
  MN301 y MN302
• Misma dosis de leflunomida que en el estudio
  Fase III
• 10mg o 20mg diarios
• Estudio MN301 29 de los 133 pacientes
  reclutados,
• Estudio MN302 185 de los 501 pacientes
  reclutados,

7
Estudio abierto de extensión Fase III Tasa de
respuesta ACR
100
año 1
90
año 2
80
año 3
año 4
70
Término
60
Tasa de respuestas ACR ()
50
40
30
20
10
0
ACR 20
ACR 50
ACR 70
8
Estudio abierto de extensión Fase III Eficacia
Recuentos articulares
20
18
Rec. Artic. Dolorosas
16
Rec. Artic. Tumefactas
14
puntuación media
12
10
8
6
4
2
0
Término
Basal
año 1
año 2
año 3
año 4
9
Estudio abierto de extensión Fase III Eficacia
Puntuación del Indice de Discapacidad HAQ
1.4
1.2
1.0
Puntuación media HAQ
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Término
año 4
año 3
año 2
año 1
Basal
10
Estudio abierto de extensión Fase III Eficacia
Proteina C Reactiva (PCR)
4.5
4
3.5
3
2.5
PCR (mg/dl)
2
1.5
1
0.5
0
Basal
año 1
año 2
año 3
año 4
Término
11
Estudio abierto de extensión Fase III Conclusión

• La eficacia alcanzada durante los 2 primeros años
  de tratamiento con leflunomida se mantiene hasta
  5,8 años.

12
Los pacientes con AR se mantienen tanto tiempo
con LEF como con MTX en la práctica clínica

• Estudio de 4.250 pacientes con AR que inician LEF
• National Data Base, entre 1998 y 2000
• Análisis y estimación de supervivencia
• Comparación con una cohorte de 5.809 con MTX

• Tasa de suspensión global 26.2 casos/ 100 pac -
  año
• Tiempo estimado de supervivencia
• LEF 4.56 años vs. MTX 4.62
• Superior a la publicada para oro, sulfasalacina,
  DPA, azatioprina y antimaláricos (1,1 a 2,3 años)

Wolfe et al, Arthritis Rheum 2001 suppl.
13
Leflunomida. Cinco años después

• Efecto sobre progresión radiológica a largo plazo

14
La leflunomida reduce la progresión radiológica
a largo plazo evidencia de los estudios de
extensión en Fase III

• van der Heijde, D.
• University Hospital Maastricht, Holanda

15
Estudio de progresión radiológica Análisis de
pacientes tratados con leflunomida

• Pacientes con AR tratados con leflunomida durante
  gt2 años
• Los reclutados en estudios de extensión en fase
  abierta de los MN301, MN302 y US301 para los que
  había datos disponibles de radiografías
• 128 pacientes
• RX de manos y pies de acuerdo con el método de
  Sharpvan der Heijde

16
Análisis Rx de la progresión de la
enfermedadProgresión Natural de la Enfermedad

• La velocidad de progresión del daño radiológico
  es lineal (a nivel de grupos)
• El índice de progresión anual es 1.61.9 del
  máximo daño posible
• Larsen score 3.23.6 unidades/año
• Sharp score 3.95.9 unidades/año
• Sharpvan der Heijde score 7.28.5 unidades/año

17
Estudio de progresión radiológica Progresión de
enfermedad e índice anual ajustado
IQR progresión a los 4.3 años
15
IQR índice anual ajustado
Media
Mediana
8.6
10
5
0
Total
Erosiones
Pinzamiento
Total
Erosiones
Pinzamiento
18
Estudio de progresión radiológica Progresión de
enfermedad antes y durante el tratamiento
Media anual antes del tratamiento
10
Media anual durante tratamiento LEF

8
6
4
2
0
Total
Erosiones
Pinzamiento
Controles históricos
19
Estudio de progresión radiológica Conclusiones

• El tratamiento con leflunomida a largo plazo
  retrasó de modo efectivo la progresión del daño
  articular de la AR comparado con
• Controles históricos
• Progresión pre-tratamiento

20
Leflunomida. Cinco años después

• Seguridad a largo plazo

21
Efectos Secundarios de Leflunomida relacionados
con el tratamiento (gt 5) MN302/304
año 1 año 2 (n 501) (n 292)
Diarrea 18.0 4.5 Alopecia 16.6 4.5 Nausea 11.2 2.
7 Erupción 7.4 6.5 Cefalea 6.2 1.0 Dolor
GI 5.6 1.4 Enzimas Hepáticos Elevados 5.4 2.7 Hipe
rtensión 4.2 6.8
Emery et al. 2000 Rheumatology 39655.
22
Estudio abierto de extensión Fase III Seguridad
Acontecimientos adversos primarios posiblemente
relacionados con el tratamiento

• Acontecimiento adverso Número ()
• (en gt1 pacientes) (n214)
• Diarrea 12 (5.6)
• Hipertensión 6 (2.8)
• Alteración función hepática 6 (2.8)
• Erupción 6 (2.8)
• Eccema 5 (2.3)
• Infección tracto respiratorio sup 4
  (1.9)
• Alopecia 4 (1.9)
• Leucopenia 3 (1.4)

23
Leflunomida tiene un perfil de tolerancia
favorable resultados de un análisis de cohortes
de más de 40,000 pacientes con AR

• GW Cannon, M Schiff, V Strand, WL Holden
• USA

24
Objetivo

• Examinar la seguridad de leflunomida en la
  práctica clínica diaria valorada por
• Incidencia de efectos adversos graves
  hepáticos, dermatológicos, hematológicos,
  hipertensión, complicaciones respiratorias y
  pancreatitis aguda

25
Diseño del estudio (I)

• Estudio retrospectivo de cohortes
• Fuente
• Base de datos EEUU (Aetna-US Healthcare)
• Casi 6.5 millones de personas cubiertas
• Información sobre datos médicos, de farmacia y de
  laboratorio
• Pacientes con AR y efectos secundarios se
  identificaron mediante códigos CIE-9
• Tiempo de seguimiento
• De Septiembre de 1998 hasta Diciembre de 2000

26
Diseño del estudio (II) Criterios de inclusión y
exclusión

• Edad gt18 años
• Todos los pacientes que estaban diagnosticados de
  AR y recibieron leflunomida, MTX, otros FAME o
  AINEs o Coxibs.
• Se definieron varios grupos de exposición
• Grupos de FAME en monoterapia LEF, MTX, otros
  FAME con o sin AINEs y/o Coxib
• Grupos de FAME en combinación LEFMTX, LEFFAME
  MTXFAME con o sin AINEs y/o Coxib.
• Grupos de no exposición a FAME Coxib y/o AINEs

27
Resultados

• Se identificaron un total de 40,594 pacientes con
  AR
• Seguimiento de 85.210 personas-año en total
• Leflunomida 13.200 personas-año

28
Cualquier AA
29
AA hepáticos totales
30
Resultados Tasas de incidencia de AA Hepáticos
graves
0.5
0.4
0.30
0.3
0.26
Eventos por 100 pacientesaño
0.25
0.2
0.17
0.08
0.1
0.07
0.0
LEF
Otros FAME MTX
LEF otros FAME
LEF MTX
Otros FAME
MTX
31
Resultados Tasas de incidencia de AA
hematológicos
0.3
0.24
0.2
Eventos por 100 pacientesaño
0.14
0.10
0.1
0.08
0.04
0
0
LEF
Otros FAME MTX
LEF otros FAME
LEF MTX
Otros FAME
MTX
32
Resultados Tasas de incidencia de Hipertensión
7
6.65
6.10
6
5
3.98
4
Eventos por 100 pacientesaño
2.75
3
2.47
2
1.68
1
0
LEF
Otros FAME MTX
LEF otros FAME
LEF MTX
Otros FAME
MTX
Tratamiento
33
Resultados Comparaciones de tratamientos en
monoterapia

• Tasa global de AA significativamente menor con
  leflunomida respecto a otros FAME, incluyendo MTX
• Incidencia menor de AA clave con leflunomida
  versus otros FAME, incluyendo MTX
• Eventos hepáticos graves
• Eventos cutáneos graves
• Hipertensión

34
Resultados Comparaciones de tratamientos en
combinación

• Tasa global de AA de LEFMTX fue
  significativamente inferior a la de los grupos
  expuestos a combinaciones sin LEF.
• La tasa de AA hepáticos graves con LEFMTX fue
• mayor que LEFotros FAME o MTXotros FAME
• mayor que LEF en monoterapia
• Importancia de la monitorización cuidadosa

35
Conclusiones

• En conjunto, los resultados de este análisis
  retrospectivo de cohortes son consistentes con un
  nivel de seguridad, al menos, similar para
  leflunomida respecto a otros FAME

36
Leflunomida. Cinco años después

• Nuevas utilizaciones

37
Leflunomida en artritis psoriásica

• Estudio TOPAS
• Kalwasse P, Nash P, Gladman D y Mease P.
  Arthritis Rheum 2002 suppl.
• Doble ciego, controlado con placebo.
• Duración 24 semanas
• 190 pacientes con Aps.
• Leflunomida 20 mg/día o placebo PO
• Desenlace PsARC
• ACR 20
• PASI

38
Estudio TOPASResultados

• Respuesta ()
• Leflunomida Placebo
• n 95 n 91
• PsARC 57,9 31,9 plt0,0003
• ACR 20 38,5 20 plt0,0067
• PASI 23,8 0 plt0,003

Buena tolerancia al tratamiento (sin datos)
39
Estudio TOPASConclusión

• La Leflunomida es una nueva opción terapéutica,
  para el tratamiento de la artritis psoriásica

40
Resumen

• La Leflunomida mantiene una gran eficacia a largo
  plazo
• Enlentece de manera importante el daño
  estructural articular
• Tiene un perfil de seguridad similar al de otros
  FAME.
• Medidas como la disminución de dosis, y el
  tratamiento sintomático de los efectos adversos
  pueden evitar el abandono en pacientes con
  respuesta clínica favorable
• Se deben seguir las recomendaciones de
  monitorización indicadas
• La leflunomida es una nueva opción para el
  tratamiento de la artritis psoriásica

41
CONCLUSION

• Cinco años después de su aprobación para el
  tratamiento de la AR, la leflunomida se ha
  consolidado como una opción terapéutica
  fundamental para esta enfermedad