Barcelona 10 de Marzo de 2004

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Aciertos y fracasos con los nuevos tratamientos
Como deben ser los nuevos Ensayos Clínicos
Barcelona 10 de Marzo de 2004
Jordi Rodón Ahnert
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Esquema

• Perspectiva histórica
• Momento actual tratamientos racionales
• Citotóxicos vs Citostáticos
• Ejemplo citostaticos Antiangiogénicos
• Base racional
• Bevacizumab
• Desarrollo de nuevos fármacos
• Fases del desarrollo
• Nuevos fármacos, nuevos diseños?
• FASE I clásica irinotecan
• FASE I citostático
• Surrogate endpoints
• FASE II
• Metas de citotoxicos y citostaticos. RECIST
• FASE III
• ASCO 2003
• Fase III bevacizumab con IFL
• PRESENTACIÓN de EISENHAUER de hecho, cómo nos
  hemos aproximado a los retos de los nuevos
  fármacos?
• Foro de debate

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Perspectiva histórica
Primeros Pasos
Previo a Segunda Guerra Mundial tratamiento
basado en cirugía y radioterapia 1940 a
1955 Primeros quimioterápicos Alquilantes
(mostaza nitrogenada, ThioTEPA,Busulfan)
Ciclofosfamida Antagonistas de folatos
(metrotrexate) Primeras poliquimioterápias Prime
ras remisiones y curaciones con leucemias,
linfomas, enf de Hodgkin y coriocarcinoma
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Perspectiva histórica
Progreso

• Grupos de trabajo para el desarrollo de nuevas
  drogas Cancer Chemotherapy National Service
  Center
• Alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina)
  
• Ara-C
• Antraciclinas (adriamicina)
• Bleomicina.
• Hasta 1970 500.000 sustancias probadas. 45
  aprobadas para 29 tipos de cáncer
• Primer estudio randomizado comparando dos
  tratamientos de quimioterapia en enf de Hogdkin

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Perspectiva histórica
Estancamiento (1975-90)

• Revisión de los tratamientos desde 1970 a 1991
• ninguna de las neoplasias incurables en 1975 se
  puede curar en los inicios de los 90
• Primer estudio con interferon
• Se describe la bomba de membrana Multi-Drug
  Resistance
• Desarrollo de Platinos y posteriormente de
  Taxanos
• Desarrollo de antibióticos y transfusión de
  plaquetas
• Quimioterapia de altas dosis

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Momento actual tratamientos racionales
Reflexión

• Primeras descripciones de oncogenes y
  proto-oncogenes
• Recombinación de DNA
• Hidridoma desarrollo de Anticuerpos monoclonales
• Desarrollo de la inmunología
• Los virus y el cáncer
• Animales transgénicos, modelos in vivo.
• Factores de crecimiento tumoral.

Euforia

• Tratamientos racionales, dianas moleculares,
  tratamientos dirigidos.
• Tratamientos citotóxicos y citostáticos
• Éxito de Rituximab, Imatinib, Trastuzumab.

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Citotóxicos vs Citostáticos

• Citotóxicos su objetivo es el DNA o la tubulina
• Citostáticos su objetivo es el microambiente del
  tumor. Membrana citoplasmática, ciclo celular o
  angiogénesis

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Citotóxico vs Citostáticos
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Citotóxico vs Citostáticos

• Varios compartimentos en el modelo de enfermedad
  maligna
• Células endoteliales vasculares
• Células del estroma
• Matriz extracelular
• Células tumorales.

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Citotóxico vs Citostáticos
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Citotóxico vs Citostáticos
Características especiales

• Es suficiente detener el crecimiento tumoral
• Agentes que se clasifican según su diana
  específica o mecanismo general de acción
• Evaluación dependiente de la diana
  celular/molecular
• No relación dosis/respuesta ni dosis/toxicidad
• Se están probando en todos los tipos tumorales
• Nuevos patrones de toxicidad

• Pseudotumor cerebri retinoides
• Artralgias Inhibidores de metaloproteinasas
• Cardiotoxicidad herceptin
• tromboflebitis antiangiogenicos

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(No Transcript)
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Base racional Antiangiogénicos

• Tumores con gt 1-2 mm3 requieren
  neovascularización para progresar. Sino el
  crecimiento tumoral se detiene, regresa o queda
  latente.
• Angiogenic switch (fenotipo angiogénico) cambios
  que capacitan al tumor el provocar la
  neoangiogénesis.

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Base racional Antiangiogénicos
Angiogenic switch la balanza se decanta entre
los pros y los anti
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VEGF
Base racional Antiangiogénicos

• Glicoproteina de 45 Kd
• Efecto mitógeno en endotelio de arterias, venas y
  linfáticos
• Aumenta la permeabilidad capilar
• Inhibe la apoptosis de las células capilares
  (supervivencia de cel inmaduras)
• Se une a los receptores VEGFR 1 y VEGFR 2

VEGFR 1 y VGFR 2

• Los receptores de VEGF son VEFGR-1 y VEGFR-2, que
  contienen un dominio extracelular, una región de
  transmembrana y un dominio intracelular con
  actividad tirosincinasa

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VEGF en cancer
Base racional Antiangiogénicos

• Niveles de VEGF aumentados en tumores de pulmón,
  GI, riñón, tiroides, vejiga, Ovario, cervix
• Expresión tumoral de VEGF por IHQ se asocia a mal
  pronostico en mama, colon, ovario CPNCP, CPCP

Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier según
expresión de vefg en pacientes con CCR con
Ganglios negativos
Prevalencia de Metástasis según intensidad de
expresión tumoral de VEGFR
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Base racional Antiangiogénicos
Ventajas de los Antiangiogénicos

• Amplio espectro tumoral todos los tumores
  requieren la angiogénesis para progresar
• Impacta en todas las etapas de la vida de un
  tumor iniciación, progresión, invasión y
  metástasis
• Escasos efectos secundarios debido a que en el
  organismo normal la angiogenésis se activa solo
  en la curación de heridas y la reproducción.
• Farmacocinética Su efecto no requiere la
  difusión intratumoral
• Escasas resistencias dado que actua en celular
  endoteliales del huésped, genéticamente normales
  y estables
• Sinergia demostrada con citotóxicos

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Base racional Antiangiogénicos
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Bevacizumab, rhu Mab VEGF, Avastin
Base racional Antiangiogénicos

• Anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF
• No parece tener efecto citotóxico
• En modelos celulares y ratones atimicos detiene
  el crecimiento de lesiones hepáticas en 1 mm de
  diametro.
• Efecto sinérgico con citotóxicos
• Vida media de 17 horas, permitiendo
  administraciones cada 14-21d

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Desarrollo de nuevos fármacos
Fases del desarrollo

• Estudios preclínicos
• Identificación de nuevos fármacos (empíricos vs
  Racionales)
• Establecen el potencial interes del fármaco
• Estudios de toxicología animal
• Fase I
• Estudio de la dosis en humanos.
• Descartar fármacos y dosis demasiado tóxicas.
• Fase II
• Descartar fármacos que no sirvan
• Fase III
• Determinar si el fármaco es mejor que el estandar

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Nuevos fármacos, nuevos diseños?
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Nuevos fármacos, nuevos diseños?
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Qué dosis utilizo con mi fármaco recién
estrenado?
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FASE I clásica
Objetivos

• Evaluar la toxicidad desde un punto de vista
  cualitativo (cuales) y cuantitativo ( y grado) y
  definir la toxicidad limitante de dosis (TLD)
• Toxicidad según Criterios de Toxicidad Común del
  NCIC.
• TLD Neutropenia febril, Neutropenia G4 de más de
  5-7 d, Plaquetopenia G4 Toxicidad no hematológica
  grado 3-4
• Estimar la dosis máxima tolerada (DMT) para un
  fármaco o esquema determinado
• DMT es la que provoca TLD en más de un 33 de los
  pacientes tratados.
• Recomendar una dosis para la realización de
  ensayos fase II
• Farmacocinética del fármaco
• Evaluación preliminar de la actividad antitumoral
  del fármaco

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IRINOTECAN
FASE I clásica

• Derivado semisintetico de camptothetin, alcaloide
  extraido de la Camptotheca acuminata
• Actividad tumoral conocida desde hace 200 años,
  primeros estudios clínicos en China
• Irinotecan contiene la estructura pentaciclica de
  la camptothecin con una lactina (anillo)
• Interactua con el enzima toposisomerasa I a
  través de su metabolito SN-38

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Irinotecan Administración semanal
FASE I clásica

• 50 to 145 mg/m2 (30-90 min i.v. infusion)
• Leukoneutropenia and diarrhea were the
  dose-limiting toxicities and appeared to be dose
  related, reversible and noncumulative
• One partial and 4 minor responses were observed
  at dose levels of 130 and 145 mg/m2
• Using this weekly schedule, recommended doses for
  phase II studies are 100 mg/m2 in high risk
  patients and 115 mg/m2 in others

Cancer Res. 1994 Aug 1554(16)4347-54
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Toxicidad de Irinotecan en monoterapia
administración semanal y cada 21 días
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(No Transcript)
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Bevacizumab
FASE I citostático
Phase I safety and pharmacokinetic study of
recombinant human anti-vascular endothelial
growth factor in patients with advanced cancer.

• 25 pacientes con cancer diseminado multitratado
• rhuMAb VEGF Infusión de 90 minutos iv. Dosis de
  0.1 a 10.0 mg/kg los días 0, 28, 35, y 42.
• No hubo toxicidades grado III or IV relacionadas
  con el fármaco
• Toxicidad grado I y II relacionados con el
  fármaco astenia, cefalea, y nauseas.
• 3 episodios de sangrado tumoral.
• No hubo respuestas objetivas. 12 pacientes
  presentaron enfermedad estable durante el
  tratamiento
• No hubo toxicidad limitante de dosis.

J Clin Oncol. 2001 Feb 119(3)843-50.
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FASE I citostático
Bevacizumab con 5-FU
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FASE I citostático
Surrogate endpoints
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FASE I citostático
Surrogate endpoints basados en tumor
Densidad de microcapilares Tumor Renal tratado
con PTK787
CD 31
Tunel
Overlay
Pre
IHQ Apoptosis Tumor Renal tratado con PTK787
Post
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FASE I citostático
Surrogate endpoints basados en Radiología
TAC funcional (contrast enhancement on computed
tomography)
baseline (A), 4-h (B), and recovery at 24-h (C).
High frequency Doppler
treatment with ZD6126
DCE-MRI
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Surrogate endpoints problemas
FASE I citostático

• Basados en inhibición de la diana
• Dificultades para obtener biopsias seriadas de
  tumor
• Relevancia poco clara del tejido sustitutivo (Cel
  mononucleadas).
• Análisis no estandarizados
• Tamaños de muestra más grandes para determinar
  diferencias
• Basados en los niveles plasmáticos
• Todavía no hay evidencia de correlación entre
  niveles plasmáticos y efecto (pe PSA)

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Surrogate endpoints como deben ser
FASE I citostatico

• Son los resultados validos?
• Hay una fuerte, independiente y consistente
  asociación entre el surrogate endpoint y el
  clinical endpoint?
• Hay estudios randomizados de medicamentos de la
  misma familia que hayan demostrado que cambios en
  el subrogado lleven a mejoras en el objetivo
  clínico?
• Hay estudios randomizados de medicamentos de
  diferentes familias que hayan demostrado que
  cambios en el subrogado lleven a mejoras en el
  objetivo clinico?
• Cuales son los resultados?
• Son precisos, duraderos e importantes los
  efectos del tratamiento?
• Puedo aplicarlos a mis pacientes?
• Cuales son los costes y los riesgos potenciales?

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Y mi nuevo fármaco, sirve para algo?
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FASE II Clasica

• Estudios destinados a estimar el efecto de un
  tratamiento. Determina si un tratamiento vale la
  pena seguir investigándolo o no, descarta
  tratamientos inútiles.
• EFICACIA actividad de un tratamiento
• FACTIBILIDAD posibilidad de realización
  toxicidad, logística, coste.
• Población
• Enfermos sin tratamiento conocido
• Afectos de un tumor concreto
• Con enfermedad medible
• Metas
• Supervivencia
• Calidad de vida
• Regresión tumoral

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FASE II Clasica
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Metas
FASE II Citostático

• Clásicos
• Regresión tumoral
• intervalo libre de progresión
• Supervivencia
• Calidad de vida (beneficio clínico)
• Medidas dependientes del tamaño
• Tiempo a progresión
• Tasa de Progresión de pacientes que progresan
  en las primeras 8 semanas (porcentaje de
  estabilizaciones)
• Diseño de discontinuación aleatorizada
• Tumor progresion crecimiento tumoral antes y
  después de tratamiento (paciente como su propio
  control)
• Medición de respuesta subrogada
• Cambio en niveles de marcador o cambios en la
  velocidad de elevación del marcador.
• Cambio en pruebas de imagen funcionales (RMN,
  PET)
• Inhibición de la diana

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Bevacizumab con 5-FU
FASE II Citostático

• Cancer colorectal metastasico sin tratamiento
  previo (primera linea)
• 5-FU/LV vs
• 5-FU/LV Bevacizumab 5 mg/kg vs
• 5-FU/LV Bevacizumab 10 mg/kg

• Bevacizumab dosis intermedias
• Respuestas globales (40 vs 17)
• Tiempo a progresión (9.0 m vs 5.2m)
• Supervivencia media (21.5 m vs 13.8 m)
• Bevacizumab a dosis altas
• No diferencias significativas respecto a rama
  control

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FASE III Combinación
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FASE III Combinación
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Foro de debate
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Foro de debate
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Foro de debate
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Foro de debate
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Foro de debate
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Foro de debate
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Foro de debate
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Foro de debate
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Conclusiones

• Los citostáticos plantean nuevos enfoques
  terapéuticos y metodológicos.
• La mayoría de los surrogate endpoints se han
  estudiado en modelos pre-clínicos (cultivos
  celulares y animales de experimentación). Datos
  en humanos preliminares.
• Hasta el momento ninguno de los denominados
  surrogate endpoints ha sido validado en la
  clínica. Muchos de ellos son poco factibles en la
  clínica diaria
• La forma de validar dichos endpoints pasa por
  correlacionar el endpoint estudiado con el
  endpoint clásico dentro de un estudio fase III
• Hasta el momento los diseños clásicos han
  mostrado ser válidos para el desarrollo de los
  nuevos medicamentos

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Gracias por su atención
Los tratamientos dirigidos a dianas moleculares
presentan un reto para la Oncologia del siglo XXI
Barcelona, 11 de Marzo de 2004
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Foro de debate

• Cual es el mejor momento para un tratamiento
  biologico?
• En enfermedad metastásica?
• En enfermedad mínima residual tras cirugía
  (debulking) y QMT/RDT adyuvante?
• En combinación con tratamientos citotóxicos?
• En poblaciones escogidas o café para todos?
• Nuevos diseños para nuevos tratamientos?
• Podrían suprimirse los estudios de fase II?
• Cuáles deben ser los parámetros de eficacia?.