SUEO, RITMOS, EJERCICIO, GENES, BIPOLARIDAD, LITIO y ms all''' mucho ms all

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SUEÑO, RITMOS, EJERCICIO, GENES, BIPOLARIDAD,
LITIO y más allá... mucho más allá

• ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
• Instituto de Psiquiatria Biologico Integral
• www.ipbi.com.ar----www.aaapb_org.org

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RITMO RETINO-SUPRAQUIASMATICO-PINEAL
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CONTENIDOS

• Sueño Vigilia
• Etapas del sueño
• Ritmos temperatura
• Ritmos hormonales
• Ritmos alterados en depresiones
• Ritmos alterados en FAS yDPS
• Ritmos alterados geneticamente
• Litio como estabilizador dew ritmos en bipolares
• Litio como estabilizador universal

• Ritmos alterados en depresiones

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(No Transcript)
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SUEÑO
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ETAPA I

• Transición entre la vigilia y el sueño
• Aparición en el EEG de ondas theta
• y ondas agudas del vértex
• No hay movimientos oculares
• EMG registra un tono muscular constante
• Es un sueño muy superficial, del cual se
  puede despertar fácilmente.
• Aparece al inicio del sueño o al reiniciarlo.
• No suele ocupar más del 5 del sueño total.

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ETAPA II

• Enlentecimiento del EEG
• Aparición de complejos K
  (ondas agudas de gran voltaje)
  y husos de sueño (ondas 12-14 c/seg.
  con forma sinusoidal)
• Ocupa 45-50.

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ETAPA III y IV

• Sueño delta
• Mayor lentificación del EEG con
• ondas delta de gran amplitud
• 15-20 del sueño total.

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REM

• Latencia de 90 minutos
• Aparición de ondas rápidas en el EEG
• Atonía muscular en el EMG
• Presencia de movimientos oculares rápidos
• Ensueños (se puede soñar en otros estadíos pero
  con sueños más simples y sin color)
• Entre el 20 y el 25 del sueño total

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SUEÑO

• Las etapas se van alternando cíclicamente a lo
  largo de la noche
• Normalmente el sueño lento 3-4 No REM predomina
  en la primera mitad
• El REM predomina en la segunda

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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SUEÑO

• La arquitectura varía con la edad.
• Neonato
• - Duerme la mitad en REM
• - Duerme la otra mitad en sueño lento.
• 46 meses de vida
• - Aparecen los husos de sueño
• - Comienzan a diferenciarse todas las etapas.
• Niño
• - Mas sueño delta (3-4 NoREM) que adulto
• Anciano
• - Menos sueño lento

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SUEÑO
0
W
R
1

• Etapas del sueño

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3
4
Erlik et al., J Am Med Assoc 1981
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TEMPERATURA CORPORAL

• Valor máx. entre 16-18 hs. y mín. entre 2-4 hs.
• Diferencia es de aproximadamente 0,5ºC - 1ºC.
• Ciclo sincronizado con el de actividad-reposo
• inicio del sueño se da 5-6 horas antes del
  mínimo de TC y se acaba 2 horas después de
  haberse iniciado la curva ascendente

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CORTISOL

• La máxima concentración es matinal
• Nivel mínimo de cortisol al acabar el día
• Durante la noche hay un ascenso gradual sin
  relación con las etapas del sueño 

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HORMONA DE CRECIMIENTO

• Pico máximo en el primer ciclo de sueño de ondas
  lentas, aprox. a los 50-60 min. de iniciado el
  sueño
• Luego, desciende rápidamente y durante el resto
  de noche-día no se produce liberación de HC.   

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PROLACTINA

• Aumenta su secreción aprox. a los 60-90 minutos
  de iniciado el sueño
• Pico inicial seguido por una serie de episodios
  secretorios de gran amplitud
• Concentraciones máximas alrededor de 5 a 7 AM
• Nadir entre las 10hs y las primeras horas tarde
• La ingesta y otras situaciones físicas como la
  succión aumentan su secreción
• El stress incrementa su secreción
• El stress crónico ocasiona perdida de ritmicidad

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HORMONA TIROIDEA

• Secreción pulsátil con picos de poca amplitud.
• Niveles de TRH son bajos durante el día
• Niveles de TRH aumentan hacia la noche
• No parece ser influenciada por la cortisolemia
• A pesar del aumento nocturno del factor
• estimulador los niveles de T3 y T4 circulantes
  
• son bajos por disminución de las proteínas
• plasmáticas transportadoras

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HORMONAS SEXUALES

• FSH y LH tienen un ritmo de secreción pulsátil
  que varía a lo largo del ciclo menstrual en
  respuesta a las hormonas gonadales circulantes
• LHRH cambia su ritmo secretorio en la pubertad
• Secreción fásica predominantemente nocturna en
  animal premenárquico
• Secreción tónica diurna nocturna en animal adulto

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DEPRESION ENDOGENA

• Se observa un avance de fases
• La secreción hormonal y las otras variaciones
  circadianas se manifiestan más temprano

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DEPRESION ENDOGENA

• Pico de ACTH y cortisol más temprano
• - hipercortisolemia vespertina
• - alteraciones o ausencia total de ritmo
• (empeoramiento matinal)
• Pérdida del patrón secretorio circadiano
  de DHEA
• Secreción de melatonina disminuida
• (relación con hipercortisolemia)

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DEPRESION ENDOGENA

• En PSG se detecta
• - disminución de sueño delta (3-4 NOREM)
• - disminución de latencia REM
• aumento de densidad REM
• prolongación de primer período REM
• - aumento de porcentaje de sueño REM.

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SAD

• Atrasa el pico de secreción de varias hormonas
• Disminución umbral de secreción de melatonina
• Menor respuesta de melatonina a la estimulación
  lumínica, sobretodo en invierno
• Mayor sensibilidad serotoninérgica

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(No Transcript)
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CIRCADIAN RHYTHMSVARIATIONS

• FASPS
• Morning lark
• Normal
• Night owl
• DSPS

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CIRCADIAN RHYTHMS DISORDERS

• FASPS
• Familial advanced sleep-phase syndrome
• early sleep, early awakening and short clock
• period.
• Results from a mutation in PER2.
• DSPS
• Familial Delayed sleep- phase syndrome
• Late sleep onset and inability to wakeup.
• Mutation in PER3.

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CIRCADIAN RHYTHMSVARIATIONS

• DEPRESSION
• FASPS
• Morning lark
• Normal
• Night owl
• DSPS
• SAD

MANIA??????????
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(No Transcript)
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CRONOBIOTICOS
Y MEDIDAS HIGIENICODIETETICAS
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PSICOEDUCACION EN ENFERMEDAD BIPOLAR

• Regularizar los horarios
• y estructurar las actividades es clave.
• Sueño Aconsejable dormir entre 7 y 9 horas
  regularmente.
• Por el contrario facilita la aparición de
  recaídas.
• Medidas de higiene de sueño y registros de las
  horas de sueño.
• Hábitos laborales No es aconsejable trabajos que
  implique turnos o cambios de horarios. Si
  aparece estrés hay que disminuir ritmo laboral

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(No Transcript)
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PSICOEDUCACION EN ENFERMEDAD BIPOLAR

• Ejercicio físico No es beneficioso en cualquier
  momento. Recomendable en eutimia y depresión,
  nunca en hipomanía o manía. Nunca hacer ejercicio
  físico por la noche. Nunca usarlo para vencer la
  hipomanía y la manía por agotamiento.
• Dieta. A veces hay un aumento de peso debido a
  los atracones por ansiedad, sedentarismo o
  efectos secundarios de los psicofármacos.
• Se recomienda no hacer una dieta muy restrictiva
  o estresante.
• Nunca hacer dieta hiposódica o asódica.

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ESTRESS CRONICO O DEPRESIONFENOTIPO VULNERABLE
Sistema CRH
Lesión Primaria
Neuropéptidos
TRH / GH
NA y 5HT
Sistema Inmune
DA ? ACh ?
Lopez Mato, 02
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Eventos adversos tempranos
Predisposición genética
Fenotipo vulnerable
Hiperactividad eje CLHHPA Hiperactividad
NA Disminución neurogénesis Aumento neurotoxicidad
Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitales
Eventos Vitales o Traumas de Adultez
Cambios Conductuales y Emocionales
Alteraciones Biológicas
- Depresión - Ansiedad
Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 2002
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PREDISPOSICION GENETICA

• SERT Caspi, 03
• MAO-A Brunner, 95
• Triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) Nielson,
  98
• Polimorfismo del 5-HT1B
  Lappalainen, 98
• COMT Siever, 00
• BDNF

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ESTRESS CRONICO y depresión, bipolaridad y otras
yerbas..FENOTIPO VULNERABLE
Sistema CRH
Lesión Primaria
Neuropéptidos
TRH / GH
NA y 5HT
Sistema Inmune
DA ? ACh ?
RITMOS CIRCADIANOS ALTERADOA
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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• 9 de marzo de 2008 -- Un estudio reciente señala
  que la manía en la enfermedad bipolar podría
  estar relacionada con una mutación en un gen del
  "reloj biológico
• El trastorno bipolar, esta marcado por 2 fases
  significativa-mente distintas, la fase maniaca y
  la fase depresiva.
• Entre los síntomas de la fase maníaca podrían
  encontrarse exceso de energía, menor necesidad
  para dormir, hablar en exceso, pensamientos
  acelerados, euforia, irritabilidad, autoestima
  exagerada, alucinaciones y delirios.
• Entre los síntomas de la fase depresiva podrían
  encontrarse depresión, baja autoestima, bajos
  niveles de energía, tristeza, soledad, sensación
  de impotencia, culpa, habla lenta, fatiga, mala
  coordinación, insomnio, exceso de sueño,
  pensamientos y sentimientos suicidas, mala
  concentración y falta de placer o interés en las
  actividades habituales.
• El estudio reciente sólo incluyó ratones
  maniacos, no personas.
• Entre ellos se encontraba Colleen McClung, de la
  Universidad de Texas en Dallas.

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Gen del ritmo circadiano

• El equipo de McClung's estudio el gen 'CLOCK' en
  ratones. El gen 'CLOCK' tiene que ver con los
  ritmos circadianos (el llamado "reloj
  biológico"), que afectan el sueño, la actividad,
  las hormonas y el apetito.
• Los investigadores estudiaron a algunos ratones
  con una mutación del gen 'CLOCK' . Para comparar,
  también estudiaron ratones que tenían genes
  'CLOCK' normales.
• En una serie de pruebas de laboratorio, los
  ratones que tenían la mutación del gen 'CLOCK'
  mostraron comportamiento maniaco. Esos ratones
  eran hiperactivos, menos ansiosos y menos
  deprimidos y menos temor
• Los ratones que tenían la mutación del gen
  'CLOCK' también dormían menos y mostraban una
  mayor respuesta cerebral al agua azucarada, a la
  cocaína y una estimulación leve del cerebro.

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NGF
BDNF
Glu
GCs
Trk B
Trk A
NMDA
ADs
Resiliencia celular
GTP
GDP
R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol
Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji
Duman, Psychopharmacology Bull 2001
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(No Transcript)
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Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms,
and bipolar disorder a molecular link in the
therapeutic action of lithium Kaladchibachi S
Doble B Anthopoulos N J Circadian Rhythm 2007
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• BACKGROUND Lithium, a direct inhibitor of
  glycogen synthase kinase 3 (GSK3) activity, and a
  mainstay in BPD therapeutics, has been proposed
  to target GSK3 as a mechanism of mood
  stabilization.
• GSK3, an essential kinase with widespread roles
  in development, cell survival, and metabolism has
  been demonstrated to be an essential component of
  the Drosophila circadian clock. We sought to
  investigate the role of GSK3 in the mammalian
  clock mechanism, as a possible mediator of
  lithium's therapeutic effects.
• METHODS GSK3 activity was decreased in mouse
  embryonic fibroblasts (MEFs) genetically and
  pharmacologically, and changes in the cyclical
  expression of core clock genes--mPer2 in
  particular--were examined.
• RESULTS Genetic depletion of GSK3 in
  synchronized oscillating MEFs results in a
  significant delay in the periodicity of the
  endogenous clock mechanism, particularly in the
  cycling period of mPer2. Pharmacological
  inhibition of GSK3 activity by kenpaullone, a
  known antagonist of GSK3 activity, as well as by
  lithium, a direct inhibitor of GSK3 induces a
  phase delay in mPer2 transcription that resembles
  the effect observed with GSK3 knockdown.
• CONCLUSION These results confirm GSK3 as a
  plausible target of lithium action in BPD
  therapeutics, and suggest the circadian clock
  mechanism as a significant modulator of lithium's
  clinical benefits

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ESTRES DEPRESION
? Cortisol
? Glutamato
? 5HT ? NA
NMDA
Antidepresivos

Litio
?Ca2
GR
ROS
? Capacidad Energética
Akt
GSK-3
BAD
ROS Ca2
Bcl-x
Ras GTP
Raf
Bcl-2
Citocromo C
MEK
CREB
Bcl-2
ERK
Litio
FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA
RSK-2
Litio VPA
INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR
REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS
FACTORES GENETICOS Y DE DESARROLLO
PROGRESION DE LAS ENFERMEDADES
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Nucleosíntesis
Romanella J. Cosmogénesis. comunicación personal
2008
100seg T 1.000.000.000 C
electrón
¾ H ¼ He
positrón
rad. ß H 3He
Quarks
3H tritio
1000seg T 300.000.000 C
núcleos estables
100 a 200 millones de años nucleosíntesis estelar
7Li
límite de estabilidad
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Todos vivimos tras dos relojes

• uno siendo el reloj externo que
• marca nuestras décadas y nos trae los cambios
  estacionales
• el otro siendo el reloj interno, manejado por
  nosotros como relojeros, que determina nuestra
  propia cronología,
• nuestro propio clima y
• nuestra velocidad de vivir
• Max Lerner

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• MUCHAS GRACIASDESDE LA HIPERTIMIA
• ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
• www.ipbi.com.ar
• www.aapb.org.ar
• www.daniel-cardinali.medem.com