El CATIE EN LA PRACTICA El SOHO HOY

1
El CATIE EN LA PRACTICAEl SOHO HOY

• Qué sabemos? Qué aprendimos?

Andrea Marquez de Lopez-Mato www.ipbi.com.ar
2

• Parte 1
• Destacar algunos conceptos de SOHO y
• CATIE y compararlos con nuestras observaciones
  en la clínica diaria
• Parte 2
• Presentar una nueva conceptualización de los
  antipsicóticos atípicos, más acorde con los
  nuevos descubrimientos de mecanismos y modos de
  acción y su aplicabilidad clínica

3
Parte 1

• Destacar
• algunos conceptos
• CATIE y SOHO
• y compararlos
• con nuestra clínica diaria

4
Efectividad
Lehman AF, et al. Am J Psychiatry 2004161(suppl
2)1-56. Swartz MS, et al. Schizophr Bull
200329(1)33-43.
5
ESTUDIOS OBSERVACIONALES

• Eficacia
• Discontinuación por falta de respuesta

6
SOHOESTUDIO OBSEVACIONAL DE ESQUIZOFRENIA A 2
AÑOS.
Patients Enrolled In 37 Countries (IC SOHO 27
Countries) On 4 Continents (Europe, South
America, Africa, Asia)
7
SOHO EVALUACIÓN A 2 AÑOS.
Odds Ratio Comparison Significantly Different
(Plt0.001) Compared With Q Quetiapine, R
Risperidone Or H Haloperidol
defined as having an overall baseline CGI-S of
?4, which decreased by ?2, or, an overall
baseline CGI-S of 3, decreased by ?1 baseline 1
and 2 excluded.
q,r,h
Dossenbach et al, 2005, APA
8
SOHOTIEMPO PARA CAMBIO DESDE EL TRATAMIENTO
INICIAL
Percent "Survived"
Days in Study
Note Trial Discontinuation Censored.
Percent at 8 weeks Percent at 6
months Percent at 365 days CON
86.1 2.5 55.1 3.6
47.0 3.7 OLZ 94.5 1.6
89.5 2.1 85.6
2.5 RIS 85.3 2.5
72.9 3.1 68.7 3.4 All
Conventional agents considered interchangable
Changing from one convectional agent to another
was not considered a switch.
Tunis S. et all, 2006 Cost effectiveness of
Olanzapine as 1st line treatment for
Schizophrenia. Results from
a
randomized open label 1 year trial Value in Health
9
CATIE
10
CATIE Diseño Estudio
Phase 3
Phase 1
Phase 2
Participants who discontinue phase 2 choose one
of the following open-label treatments
Participants who discontinue phase 1 choose
either the clozapine or the ziprasidone
randomization pathways
Double-blind, random treatment assignment
Olanzapina

• Aripiprazole
• Clozapine
• Fluphenazine decanoate
• Olanzapine
• Perphenazine
• Quetiapine
• Risperidone
• Ziprasidone

Clozapine (open-label)
1460 pacientescon esquizofrenia
Quetiapina
Olanzapine, Quetiapine, or Risperidone
R
Risperidone
Ziprasidone
Ziprasidone
Olanzapine, Quetiapine, or Risperidone
Perphenazine
2 of the antipsychotic above
No one assigned to same drug as in phase 1
Stroup TS, et al. Schizophr Bull.
200329(1)15-31.
11
CATIE I TIEMPO DE DICONTINUACIÓN POR CUALQUIER
CAUSA.
1
Overall p-value.004
Olanzapine
0.8
Perphenazine
0.6
Quetiapine
Proportion of PatientsWithout Event
Risperidone
0.4
Ziprasidone
plt.001 for olanzapine vs quetiapine p.002 for
olanzapine vs risperidone
0.2
0
0
3
6
9
12
15
18
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
12
CATIE I TIEMPO DE DISCONTINUACIÓN POR FALTA DE
EFICACIA.
1.0
Overall p-value lt.001
0.8
Olanzapine
Perphenazine
0.6
Quetiapine
Proportion of Patients Without Event
Risperidone
Ziprasidone
0.4
0.2
Plt.001 for olanzapine vs quetiapine, risperidone
and perphenazine
0
0
3
6
9
12
15
18
Time to Discontinuation for Lack of Efficacy
(Months)
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
13
CATIE FASE 2
Clozapineopen-label
EFICACIA
RANDOMIZADOS
Olanzapine, quetiapine, or risperidoneone of
these not taken in phase 1
RANDOMIZADOS
TOLERABILIDAD
Ziprasidone
Randomization within chosen pathways
Stroup TS, et al. Schizophr Bull.
200329(1)15-31.
14
CATIE II TIEMPO DE DISCONTINUACIÓN POR CUALQUIER
CAUSA
Overall p-value.028
1
Clozapine (n45)
0.8
Olanzapine (n17)
Quetiapine (n14)
Proportion of Patients Without Event
Risperidone (n14)
0.6
0.4
0.2
0
0
3
6
9
12
15
18
Time to Discontinuation for Any Cause (Months)
McEvoy JP, et al. Presented at 44th ACNP Annual
Meeting Dec 11-15, 2005 Waikoloa, Hawaii.
15
CATIE II (I) TIEMPO DISCONTINUACIÓN POR FALTA DE
EFICACIA
Overall p-value.010
1
Clozapine (n45)
Olanzapine (n17)
0.8
Quetiapine (n14)
Proportion of Patients Without Event
Risperidone (n14)
0.6
0.4
0.2
0
0
3
6
9
12
15
18
Time to Discontinuation for Lack of Efficacy
(Months)
McEvoy JP, et al. Presented at 44th ACNP Annual
Meeting Dec 11-15, 2005 Waikoloa, Hawaii.
16
CATIE II (II) TIEMPO DISCONTINUACIÓN POR
CUALQUIER CAUSA
Overall P-value0.004
McEvoy JP, et al. Presented at 44th ACNP Annual
Meeting Dec 11-15, 2005 Waikoloa, Hawaii.
17
CLINICA DIARIA

• Tenemos en nuestros pacientes un 74 de
  discontinuación?

18
CATIE vs CLINICA DIARIA

• No se incluyeron pacientes de primer episodio
• No se combinaron drogas
• Dosis son suficientes?
• Típicos evaluadas son válidos?

19
CATIE vs CLINICA DIARIA

• No se incluyeron pacientes de primer episodio
• No se combinaron drogas
• Dosis son suficientes?
• Típicos evaluadas son válidos?

20
PRIMER EPISODIO

• - Si es menor de seis meses psicosis reactiva
  breve o trastorno esquizofreniforme DSM IV
• - Sintomatología florida Schooler 86,
  Lieberman 95
• - Generalmente hay prodromos de duración variable
  Lieberman 95
• - El grado de respuesta terapéutica es mayor y
  más rápida. Loebel 92
• - Requieren menos dosis antipsicóticos Meltzer
  92
• - Son más sensibles a reacciones de
  extrapiramidalismo. Lieberman 95 Keks 96

21
RESPUESTA AL TRATAMIENTO DEL PRIMER EPISODIO

• Remisión completa 73
• Remisión parcial 16
• Sin remisión 11

Lieberman 98
22
CATIE vs CLINICA DIARIA

• No se incluyeron pacientes de primer episodio
• No se combinaron drogas antipsicóticas
• Dosis son suficientes?
• Típicos evaluadas son válidos?

23
CATIE I MEDICACIONES CONCOMITANTES.
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
24
CLINICA DIARIA

• Qué porcentaje de nuestros pacientes
  esquizofrénicos están solo con monoterapia de
  antipsicóticos atípicos ?

25
CLINICA DIARIA

• Asociación de antipsicóticos
• Atípico más típico en bajas dosis
• Atípico más atípico
• Asociación antipsicótico más antirrecurrencial
• Asociación antipsicótico más antidepresivos
• Asociación antipsicótico más BDZ

26
CATIE vs CLINICA DIARIA

• No se incluyeron pacientes de primer episodio
• No se combinaron drogas
• Dosis son suficientes?
• Típicos evaluadas son válidos?

27
SOHO DOSIS SEGÚN GRUPO
Dossenbach et al, 2005, APA
28
CATIE II (I) DOSIS EN FASE
McEvoy JP, et al. Presented at 44th ACNP Annual
Meeting Dec 11-15, 2005 Waikoloa, Hawaii.
29
CATIE II (II) RANDOMIZACION Y TRATAMIENTO
McEvoy JP, et al. Presented at 44th ACNP Annual
Meeting Dec 11-15, 2005 Waikoloa, Hawaii.
30
CATIE II (III) RANDOMIZACIÓN Y TRATAMIENTO.
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
31
CLINICA DIARIA

• Qué dosis son suficientes y habituales en la
  clínica?

32
CATIE vs CLINICA DIARIA

• No se incluyeron pacientes de primer episodio
• No se combinaron drogas
• Dosis son suficientes?
• Típicos evaluadas son válidos?

33
CLINICA DIARIA

• Perfenazina es igual a haloperidol?
• Dosis de haloperidol elejida por profesional en
  SOHO
• Dosis de perfenazina elejida por diseño de
  protocolo en CATIE

34
El punto más difícil no es que respondan al
tratamiento sino que continúen tomando la
medicación Lieberman, 90

• Ninguna píldora puede ayudarme a lidiar con el
  problema de no querer tomarlas
  Goodwin and Jamison, 90

.
35
ESTUDIOS OBSERVACIONALES

• Discontinuación por intolerancia
• Efectos colaterales

36
ESTUDIOS OBSERVACIONALES y CONTROLADOS

• Discontinuación por intolerancia
• Efectos colaterales

37
CATIE I TIEMPO DE DISCONTINUACIÓN POR
INTOLERANCIA
1.0
Overall p-value.054
0.8
Olanzapine
Perphenazine
0.6
Quetiapine
Proportion of Patients Without Event
Risperidone
0.4
Ziprasidone
0.2
0
0
3
6
9
12
15
18
Time to Discontinuation Owing to Intolerability
(Months)
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
38
RAZONES DE DISCONTINUACIÓN POR INTOLERANCIA.
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
39

• Discontinuación por intolerancia
• Efectos colaterales

40
CATIE EFECTOS ADVERSOS
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
41
CATIE ESCALA DE MOVIMIENTOS ANORMALES
Not significant
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
42
CATIE SIMPSON-ANGUS (SEP)
Not significant
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
43
CATIE BARNES AKATHISIA RATING SCALE
Not significant
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
44
CRITERIOS de EXCLUSIÓNEs esto un bias?

• En CATIE se excluyeron para perfenazina pacientes
  con antecedentes de SEP
• No se excluyeron para olanzapina o cloza
  antecedentes de desorden metabólico
• No se excluyeron para risperidona antecedentes de
  SEP
• No se excluyeron para ziprasidona antecedentes de
  cardiopatía.

45
SOHODISKINESIA TARDIA EN PAC. QUE MANTUVIERON
TERAPIA INICIAL
Patients ()
Dossenbach et al, 2005, APA
46
CLINICA DIARIAMOVIMIENTOS ANORMALES POR AP
BUTIROFENONAS SULPIRIDA AMISULPRIDE RISPERIDONA PR
OMAZINICOS ARIPRIPAZOL OLANZAPINA ZIPRASIDONA CLOZ
APINA
Lopez Mato A., 2003
47
PARKINSONISMO

• Parkinsonismo Motor
• EPS
• Distonía
• Diskinesia tardía
• Parkinsonismo Cognitivo
• Pensamiento enlentecido y pobre
• Sentimiento de vacío
• Dificultades de concentración

Gerlach 98
48
PARKINSONISMO

• Parkinsonismo Social
• Falta de iniciativa
• Disminución de las energías
• Pobreza de contactos sociales
• Parkinsonismo Emocional
• Indiferencia emocional
• Anhedonia
• Falta de placer en las actividades

Gerlach 98
49
PROLACTINA (NG/ML) EN ENSAYOS CONTROLADOS CON
OLANZAPINA
HGAJ
HGBG
P022
120
Olanzapina
Haloperidol
100
Risperidona
80
Prolactina en plasma (ng/mL)
60
40
20
0
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
0
10
20
30
40
50
60
Semana relativa de tratamiento
50
LA PROLACTINA ES MÁS QUEUNA HORMONA DE MATERNAJE

• Función sexual y maternal
• Función en coping (afrontamiento) al stress
• Función metabólica (hormona anabólica)
• Función sobre SNC (crecimiento neuronal,
  sinaptogénesis y poda dendrítica)
• Función sobre inmunomodulación

ipbi, 2002.
51
CLINICA DIARIAAUMENTO PROLACTINA POR AP
BUTIROFENONAS SULPIRIDA AMISULPRIDE RISPERIDONA PR
OMAZINICOS OLANZAPINA ARIPRIPAZOL
CLOZAPINA ZIPRASIDONA
Lopez Mato A., 2003
52
CLINICA DIARIAOTROS EFECTOS ADVERSOS ENDÓCRINOS
POR AP.

• Disminución de LH y FSH
• Osteoporosis
• Intolerancia a la glucosa
• Síndrome metabólico

Lopez Mato A., Presented at International Meeting
in Schizophrenia. Buenos Aires. 2004
53
SOHO GANANCIA MAYOR A 7 DEL PESO CORPORAL
PREVIO.
Patients ()
Dossenbach et al, 2005, APA
54
CATIE I PROPORCIÓN DE SUJETOS QUE GANARON MÁS
DEL 7 DEL PESO CORPORAL.
plt.001
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
55
CATIE I CAMBIOS DESDE BASAL HASTA 2 ENTREVISTAS
POSTERIORES
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
56
CAMBIO EN PESO CON ANTIPSICOTICOS.
Cambio de peso estimado a las 10 semanas con
dósis estandar
6
13.2

5
11.0
4
8.8
3
6.6
2
4.4
Weight Change (kg)
Weight Change (lb)

2.2
1
0
0
-2.2
-1
-4.4
-2
-6.6
-3
Clozapine
Placebo
Mesoridazine
Molindone
Quetiapine
Olanzapine
Haloperidol
Ziprasidone
Risperidone
Aripiprazole
Fluphenazine
Polypharmacy
Chlorpromazine
Thioridazine/
Marder SR, et al. Schizophr Res.
200361123-36.Adapted from Allison DB, et al.
Am J Psychiatry. 1999156(11)1686-1696.
57
CAMBIO DE PESO EN LA ERA PREANTIPSICOTICA

• The taking of food fluctuates from complete
  refusal to the greatest voracity. The body weight
  usually falls at first, often to a considerable
  degree, even to extreme emaciation, in spite of
  the most abundant nourishment. Later, on the
  contrary, we see the weight not infrequently rise
  quickly in the most extraordinary way, so that
  patients in short time acquire an uncommonly
  well-nourished turgid appearance

Kraepelin, E. Dementia Praecox and Paraphrenia,
Munich 1919
58
POR QUÉ LOS PACIENTES GANAN PESO CON
ANTIPSICÓTICOS?
Acción en Hipotálamo lateral y ventromedial
Cambios en la Sensibilidad a la Leptina
1 Baptista T. Acta Psychiatr Scand.
1999100(1)3-16. 2 Cohen S, et al. J Clin
Psychiatry. 200162(2)114-116. 3
Heiman ML, et al. Presented at 154th APA Annual
Meeting May 5-10, 2001 New Orleans, La. 4
Mercer LP, et al. J Nutr. 1994124(7)1029-1036.
5 Reynolds GP, et al. Lancet. 2002359(9323)2086-
2087. 6 Simansky KJ. Behav Brain Res.
199673(1-2)37-42. 7 Stanton JM. Schizophr Bull.
199521(3)463-472. 8 Tecott LH, et al. Nature.
1995374(6522)542-546. 9 Virkkunen M,
Pharmacopsychiatry. 200235(3)124-126. 10 Lopez
Mato el al, VerteX .2003
59
INTERVENCIONES CONDUCTUALES PARA LA PÉRDIDA DE
PESO
Aumento de peso por antipsicóticos
8

7
6
5
4
3
2
1
0
Aumento de peso máximo
Aumento de peso final
Wirshing DA, et al. J Clin Psychiatry.
199960(6)358-363.
60
ESTRATEGIAS PARA PREVENIR AUMENTO DE PESO

• Estrógenos
• Metformina (Glucophage )
• Sibutramina (Ipomex Aderan )
• Fluoxetina (Prozac )
• Amantadina (Symmetrel)
• Quetiapina (Seroquel)
• Topiramato (Topamax)
• Orlistat
• Antagonistas H2 Nizatadine (Axid) , Ranitidina
• (Taural) Cimetidina (Tagamet)

Lopez Mato A., Vertex 2003

61
CLINICA DIARIAAUMENTO DE PESO POR AP
CLOZAPINA OLANZAPINA RISPERIDONA QUETIAPINA ZIPRAS
IDONA HALOPERIDOL ARIPIRAZOL
Nashraldam H, Korn M, Metabolic Disorders in
Schizophrenic. Relation to AA Treatment.
Schizophrenia Medscape Expert Columm, 28-7-04
62
CATIE I ELECTOCARDIOGRAMA Y CATARATAS
Lieberman JA, et al. N Engl J Med.
2005353(12)1209-1223.
63
CLINICA DIARIARIESGO DE EVENTOS CARDIOLÓGICOS
POR AP
TIORIDAZINA ZIPRASIDONA PROMAZINICOS
RIESGO DE EVENTOS OFTALMOLÓGICOS
POR AP
QUETIAPINA PROMAZINICOS
Lopez Mato A., 2003
64
EFECTOS ADVERSOS NEUROCOGNITIVOS

• Sedación
• Confusión
• Deterioro de memoria
• Enlentecimiento psicomotor
• Delirium
• Descenso del umbral convulsivo

65
CLINICA DIARIA RIESGO DE EVENTOS NEUROCOGNITIVO
POR AP
ANTICOLINERGICOSBUTIROFENONAS PROMAZINICOS CLOZAP
INA ARIPRIPAZOL ZIPRASIDONA RISPERIDONA OLANZAPINA

Lopez Mato A., 2003
66
CLINICA DIARIA RIESGO DE SIADH POR AP
PROMAZINICOS ZIPRASIDONA CLOZAPINA OLANZAPINA OT
ROS ANTIPSICOTICOS BUTIROFENONAS
Lopez Mato A, 2003
67
RIESGO DE AUMENTO DE DESORDEN INMUNITARIO POR
ANTIPSICÓTICOS
?
Lopez Mato A., 2003
68
Parte 2

• Presentar una nueva conceptualización
  de los antipsicóticos atípicos más acorde con
  los nuevos conocimientos científicos
• y desafios clínicos .

69

PROPOSAL FOR A BROAD AND INTEGRATED
CLASSIFICATION OF ANTIPSYCHOTIC DRUGS (BEYOND
THE ATYPICALITY CONCEPT)

• Tamayo,J López-Mato,A Téllez,J Calil,HM
  Fernández,A
• Revista Latinoamericana de Psiquiatría, v.3,
  n.1, p. 5-36, 2003.

70
AA Y FUNCIÓN RECEPTORIAL
Olanzapine
Clozapine
Quetiapine
Ziprasidone
Haloperidol
Risperidone
Aripiprazole
Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology.
199614(2)87-96. Schotte A, et al.
Psychopharmacology (Berl). 1996124(1-2)57-73. La
wler, C, et al. Neuropsychopharmacology.
199920(6)612-27. Corbett, R, et al. CNS Drug
Reviews. 19973(2)120-47.
71
PERFIL DE AFINIDAD POR RECEPTORES DE LOS
ANTIPSICÓTICOS
Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
El tamaño de las áreas no está relacionado con la
Ki para cada grupo de receptores
72
FARMACODINÁMIA DE AA
A10 selective1(low EPS, TD)
Blocks NMDA antagonists2e.g., PCP (improves
psychosis,negative symptoms, cognition)
Increases acetylcholine3,4(improves cognition)
Increases 5-HT DA in PFC5(improves
cognition,depression)
Increases c-fos expression6-8in prefrontal
cortex(improves depression, cognition)
5-HT NA reuptake inhibitor9(improves
depression)
D2 Partial agonism10(low EPS)
1.Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol.
1995281(3)289-294. 2.Corbett R, et al.
Psychopharmacology 1995120(1)67-74. 3.Meltzer
HY, O'Laughlin IA. Presented at 29th SFN Annual
Meeting 1999 Miami Fla. 4.Corbett R, et al.
Psychopharmacology 1995120(1)67-74. 5. Li et
al., Psychopharmacology 136153-161, 1998.
6.Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacolog
y. 199614(2)105-110. 7.Sebens JB, et al. Eur J
Pharmacol. 1998353(1)13-21. 8.Robertson GS, et
al. J Pharmacol Exp Ther. 1994271(2)1058-1066.
9. Zorn et al. Interactive Monoaminergic Brain
Disorders 1999377393. 10. Lieberman JA.
Presented at APA 2002
73
ATIPICIDAD PROPUESTAS EXISTENTES

• Janicak PG y colaboradores (1997)
• Leonard BE (1998)
• American Psychiatric Assoc. Compendium (2000)
• Shiloh R y colaboradores (2000)
• Stahl Dunitz (1999)

Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
74
ATIPICIDAD PROPUESTAS

• Janicak PG y colaboradores (1997)
• Los AA no producen síntomas extrapiramidales
• Disminuyen la tasa de disparo de dopamina en
  neuronas A-10 sin comprometer en mayor medida las
  neuronas A9.
• Aumentan la disponibilidad de NA y DA a nivel
  prefrontal
• Comparados con convencionales, los AA
• Tienen menor afinidad por los receptores D2
• Tienen mayor afinidad por los receptores D4
• Actúan en forma selectiva sobre las neuronas
  dopaminérgicas mesocorticales
• Bloquean los receptores 5HT2
• No producen síntomas extrapiramidales (SEP)
• Presentan menor incidencia de disfunción sexual o
  reproductiva
• No producen hiperprolactinemia

Lieberman et al., Neuropsychopharmacology
19961413S-21S
75
ATIPICIDAD PROPUESTAS

• Leonard BE (1998)
• Divide los atípicos en dos grupos 
• . Antagonistas selectivos D2 remoxipride
• . Menor efecto D2 pero potente inhibición 5HT2A
  clozapina, risperidona, zotepina, sertindole,
  olanzapina, ziprasidona, amperazida
• Comparado con los convencionales, los AA 
• Disminuyen los síntomas positivos
• Disminuyen los síntomas negativos
• No producen SEP
• No elevan la prolactina
• Producen menor sedación
• Poseen menor actividad anti-muscarínica

76
ATIPICIDAD PROPUESTAS

• American Psychiatric Association Compendium
  (2000)
• Divide los antipsicóticos en 
• Convencionales (neurolépticos)
• Clozapina, al cual llaman atípico por no
  producir SEP
• Risperidona, considerado diferente a los
  convencionales pero con la capacidad de producir
  SEP, elevación de la prolactina y disfunción
  sexual. No lo denominan atípico.
• Nuevos antipsicóticos olanzapina, sertindole,
  quetiapina

77
ATIPICIDAD PROPUESTAS

• Shiloh R y colaboradores (2000)
• los nuevos antipsicóticos son aquellos que
  comparten las siguientes características
• Acción sobre los síntomas negativos
• Mínima capacidad de producir SEP
• Mínimos efectos sobre la prolactina sérica
• Antagonismo sobre los receptores 5HT2A
  post-sinápticos
• Mayor tasa en la relación de bloqueo
  serotonina/dopamina
• Acción sobre otros receptores D4, 5HT6 y
  alfa-adrenoreceptores

78
ATIPICIDAD PROPUESTAS

• Stahl Dunitz (1999)
• Los antipsicóticos atípicos son llamados
  antagonistas dopamina-serotonina.
• No producen SEP, ni discinesia tardía
• No elevan la prolactina sérica
• Reducen los síntomas negativos

79
ATIPICIDAD ERRORES EN LAS PROPUESTAS
Risperidona Produce bloqueo dosis dependiente de
receptores D2 a nivel de ganglios basales,
comparable al de los convencionales (Nyberg
1996). Se asocia a producción de SEP y a la
elevación de los niveles de prolactina (Casey,
1997), con una mayor incidencia de disfunción
sexual versus otros AP. (Vallejo 1998).
Clozapina Es la única que posee mayor afinidad
por receptores D4 que por D2 in vitro (Schotte et
al. 1996). Olanzapina, Aripiprazol y Clozapina
Acción selectiva sobre el tracto DA A10 con baja
actividad inhibitoria sobre el tracto DA A9 no
observada con ziprasidona, quetiapina y
risperidona (Skarsfeldt, 1995).
Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
80
ATIPICIDAD ERRORES EN LAS PROPUESTAS
Quetiapina No bloquea receptores 5-HT2 a como
uno de sus principales mecanismos de acción
(Schotte et al. 1996). Risperidona y Quetiapina
Sin estudios concluyentes sobre eficacia en
síntomas negativos (Marder 1997 Worrel
2000). Clozapina Acción antimuscarínica superior
a la observada con olanzapina desde el punto de
vista farmacológico y clínico (Chengappa et al.
2000). Olanzapina e Iloperidona Acción
bloqueadora de receptores 5-HT6 (Bymaster 1996
Kongsamut 1996). Clozapina Control de la
esquizofrenia refractaria (Kane 1988, 2001).
Disminuye el umbral convulsivo (Casey, 1997).
Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
81
QUÉ ES AMPLIO ESPECTRO?

• Englobar la eficacia no sólo en las
  esquizofrenias sino también en otros espectros
  sintomáticos o trastornos no esquizofrénicos
• Tener en cuenta el perfil de seguridad
• - Reflejar el tropismo del medicamento sobre
  diferentes áreas cerebrales (sistema límbico
  lóbulo frontal conexiones límbico-frontales
  conexiones hipocampo-corticales).

Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
82
PORQUÉ ES AMPLIO ESPECTRO?

• Mecanismo de acción más allá de la interacción
  DA con perfil de afinidad por otros receptores
• D1 (clozapina y olanzapina),
• 5-HT1A (clozapina y ziprasidona),
• 5-HT2C (sertindol, clozapina, olanzapina y
  ziprasidona),
• 5HT6 (clozapina, olanzapina y sertindol),
• 5HT7 (clozapina y risperidona),
• ?2 (risperidona),
• H1 (clozapina, olanzapina, risperidona y
  quetiapina)
• M4 (clozapina y olanzapina).

Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
83
SPECTRUM I

• Se define, multidimensionalmente, a un
  antipsicótico de amplio espectro como aquél que
  posee
• Acción biológica sobre múltiples receptores
• Acción terapéutica sobre todos los cotejos
  sintomáticos de las esquizofrenias (síntomas
  positivos, negativos, afectivos, déficit
  cognoscitivo)

Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
84
SPECTRUM II

• Acción terapéutica sobre algún otro trastorno
  psiquiátrico como trastorno bipolar, trastornos
  depresivos, tratornos de personalidad,
  drogodependencia, trastorno obsesivo-compulsivo,
  enfermedad de Parkinson, demencias

Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
85
SPECTRUM III

• Efectividad en resocialización
  (calidad de vida, funcionamiento global)
• Eficacia a largo plazo
• Eficacia en pacientes refractarios
• Seguridad con mínimos efectos extrapiramidales,
  hormonales y otros

Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
86
PODER RELATIVO DE EVIDENCIA
1. Estudios confirmatorios de un trabajo previo
clasificado en 2 o 3 abajo. 2. Estudios
placebo-controlados aleatorizados doble ciego
(DCP) 3. Estudios controlados con placebo 4.
Estudios controlados con otro medicamento,
aleatorizados (DCM) 5. Estudios aleatorizados 6.
Estudios abiertos (EA) 7. Series de pacientes con
controles retrospectivos (R) 8. Series de
pacientes con controles en la literatura 9. Casos
obtenidos de una base de datos computadorizada 10.
Series de pacientes sin controles (S) 11.
Reportes de caso 12. Observaciones anecdóticas
B. Spilker. Guide to Clinical Trials. Chapter 73,
1993
87
Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003 Rev
Latinoamericana de Psiquiatria.
88
Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
Medicamento en fase III. Se requiere tener
información de estudios a largo plazo y
resocialización para dar una ubicación definitiva
en la escala.
Rango probable de calificación final
89
AA EFICACIA EN

• ESQUIZOFRENIA
• TRASTORNO BIPOLAR
• TRASTORNO UNIPOLAR REFRACTARIO
• TRASTORNOS DE PERSONALIDAD
• TRASTORNO DE CONDUCTA
• DEMENCIAS
• TRASTORNOS DE ALIMENTACIÓN
• TRASTORNOS DE ANSIEDAD (TAG,PTSD)
• ??????????

90

• POR QUÉ SEGUIR LLAMANDOLOS ANTIPSICÓTICOS?
• POR QUÉ SEGUIR LLAMANDOLOS ATÍPICOS?

91
QUÉ ANTIPSICÓTICO ELEGIRÍA UN PSIQUIÁTRA PARA ÉL
Y SUS FAMILIARES?
Steinert T., European Psychiatry, 18, 2003 40 -
41
92
LA MISMA MOLÉCULA NO ASEGURA EL MISMO
MEDICAMENTO!!!
Analisis de Olanzapinas 5 mg
Valoración
Ketolactam
Amida
Ketothiolactam
N-Oxido
No Identificadas
Totales
Disolución
Especificaciones Regulatorias
4,60 - 5,25 mg ( 92 - 105 )
lt 0,200
lt 0,100
lt 0,200
lt 0,200
lt 0,100
lt 0,800
gt 80 / 30 min
Zyprexa ( Lilly )
4,95 mg ( 99 )
0,046
0,019
0,005
0,077
0,045
0,245
98,0
Farmacia Alvear - Martinez
4,38 mg ( 87.6 )
0,656
0,031
0,080
0,058
0,293
1,782
21,0
Farmacia Panamby - Capital
7,17 mg ( 143.4 )
0,981
2,149
0,114
0,066
0,032
0,052
107,0
Analisis de Olanzapinas 10 mg
Valoración
Ketolactam
Amida
Ketothiolactam
N-Oxido
No Identificadas
Totales
Disolución
Especificaciones Regulatorias
9,20 - 10,50 mg ( 92 - 105 )
lt 0,200
lt 0,100
lt 0,200
lt 0,200
lt 0,100
lt 0,800
gt 80 / 30 min
Zyprexa ( Lilly )
9,92 mg ( 99,2 )
0,010
0,033
0,009
0,070
0,039
0,181
96,0
Olanzapina DOSA
0,235
0,377
10,06 mg ( 100,6 )
0,010
0,006
0,017
0,709
98,0
Olanzapina LUAR
0,137
9,47 mg ( 94,7 )
0,010
0,005
0,072
0,016
0,260
93,0
Farmacia Picasso
6,54 mg ( 65,4 )
0,070
0,120
0,120
1,500
0,780
2,800
21,8
Farmacia Vasallo
0,8 mg ( 8 )
0,300
N.R.
0,700
2,300
1,200
6,400
9,0
93
DEGRADACIÓN DE UNA OLANZAPINA GENÉRICA EN UN
ENSAYO DE ESTABILIDAD ACELERADA
94
DIFERENTES FORMAS CRISTALINAS DE OLANZAPINA SE
DISUELVEN DIFERENTEMENTE
pH 1.5
95
SI CREE QUE ELIGE LO MEJOR ELIJA LO SEGURO

96
LA CLINICA ES SOBERANA..Y MUCHO MÁS DIVERTIDA

• MUCHAS GRACIAS POR ATENDER...

PACIENTES
ANDREA M LOPEZ MATO www.aapb.com.ar